Une petite molécule combat enfin la protéine KRAS cancérigène

Mutations dans le gène KRAS sont les facteurs les plus fréquents de développement de tumeurs dans tout le spectre des cancers humains. Malgré cette prévalence, la protéine KRAS mutante est restée une cible thérapeutique inviolable. , Canon et al. décrivent une petite molécule qui se lie à une forme de KRAS mutant avec une spécificité et une sensibilité élevées, inhibant la protéine. Les auteurs utilisent des modèles animaux pour analyser le fonctionnement de l'inhibiteur et montrer qu'il peut réduire la taille des tumeurs chez les patients. C'est l'une des premières preuves d'une réponse clinique à un inhibiteur spécifique de KRAS.

KRAS est une enzyme qui contrôle une voie de signalisation cruciale pour la croissance, la différenciation et la survie des cellules. La protéine inactive est liée à une molécule de guanosine diphosphate (GDP) – le remplacement de GDP par la guanosine triphosphate (GTP) facilite les changements de conformation du KRAS qui permettent à l'enzyme de se lier et d'activer les molécules effectrices en aval (Fig. 1a). Presque toutes les mutations de KRAS favorisant le cancer empêchent la dégradation du GTP, laissant KRAS dans un état d'activité permanente (Fig. 1b). Une telle mutation implique la substitution d'un résidu d'acide aminé glycine par un résidu de cystéine. La protéine mutante résultante, KRAS^G12C, est rare dans divers cancers. Il est plus répandu dans le cancer du poumon et est responsable d'environ 12% des cancers du poumon non à petites cellules.^,.

Au cours des dernières années, plusieurs inhibiteurs irréversibles de petites molécules ont été développés.^– qui se lient de manière covalente à une poche de KRAS liée au PIB^G12C inhiber la liaison au GTP. Ces inhibiteurs empêchent avec succès l’activation de la protéine dans des modèles animaux, mais aucun n’a eu d’effet sur les tumeurs chez les patients. Canon et al. caractérisé un autre inhibiteur de petite molécule, AMG 510, qui forme une liaison covalente avec KRAS lié à GDP^G12C (Fig. 1c). L'AMG 510 a des propriétés structurelles similaires à celles de l'un des inhibiteurs précédents, l'ARS-1620, mais présente une différence essentielle: il lie une structure appelée rainure superficielle cryptique qui se forme dans KRAS.^G12Cet reconnaît ainsi la protéine mutante avec une grande spécificité.

Les auteurs ont montré que l’AMG 510 inhibait plus efficacement l’échange de GDP contre le GTP que l’ARS-1620. De plus, l’AMG 510 inhibe fortement la phosphorylation de la protéine ERK (effecteur connu de l’activité KRAS) dans les cellules hébergeant KRAS.^G12Cet entrave la prolifération cellulaire.

Ensuite, Canon et ses collègues se sont tournés vers des souris portant KRAS^G12C cellules tumorales prélevées chez des patients. Un traitement avec AMG 510 à une concentration de 100 milligrammes par kilogramme de poids corporel a entraîné une régression de la tumeur, mais le cancer est revenu par la suite. À 200 mg kg⁻¹Cependant, l’AMG 510 a déclenché une régression permanente de la tumeur chez huit souris sur dix. Il est à noter que la puissance robuste avec laquelle AMG 510 déclenche la mort cellulaire laisse entrevoir la possibilité qu'il s'attache de manière covalente à d'autres protéines contenant de la cystéine, en plus de KRAS.^G12C – quelque chose qui devrait être étudié à l'avenir, si la molécule doit être utilisée régulièrement chez les patients.

Fait intéressant, les souris ont montré une réponse durable à la dose de 200 mg kg⁻¹ Traitement AMG 510 uniquement s’ils disposaient d’un système immunitaire en bon état de fonctionnement (appelé compétence immunitaire). Chez les souris dépourvues des cellules immunitaires appelées cellules T, les tumeurs sont revenues. Cela a conduit les auteurs à se demander s'il serait possible d'associer l'AMG 510 à une immunothérapie appelée thérapie anti-PD-1, qui exploite le système immunitaire pour lutter contre le cancer. En effet, un traitement avec AMG 510 à 100 mg kg⁻¹ la combinaison avec un traitement anti-PD-1 a entraîné une régression complète de la tumeur chez neuf souris sur dix immunodépendantes.

Canon et ses collègues ont découvert que le traitement à l’AMG 510 stimulait l’expression de molécules inflammatoires appelées chimiokines dans les tumeurs des animaux. Ceci était associé à une augmentation de l'infiltration des tumeurs par les cellules T et les cellules dendritiques, deux facteurs impliqués dans la réponse du système immunitaire au cancer. En outre, lorsque les auteurs ont réintroduit KRAS^G12C cellules cancéreuses à des souris qui avaient été guéries par le traitement combiné, aucune tumeur ne s'est développée. Ceci suggère que le traitement d'association a établi une réponse à long terme des cellules T à KRAS^G12C cellules tumorales. Les chercheurs pourraient également améliorer le taux de guérison et l'efficacité du traitement à l'AMG 510 en le combinant à un médicament de chimiothérapie standard ou à un médicament inhibant la protéine MEK, qui agit en aval de KRAS.

Ces données ont servi de pierre angulaire aux essais AMG 510 en clinique. Canon et al. décrire les résultats cliniques obtenus pour quatre personnes atteintes d'un cancer du poumon non à petites cellules. Les quatre abritent le KRAS^G12C et ont été traités avec l’AMG 510. C’est un très petit nombre de patients, mais les résultats sont prometteurs. Dans deux des quatre patients, le cancer a cessé de croître. Les deux autres ont présenté une réponse partielle: leurs tumeurs ont diminué de 34% et de 67% après six semaines. Au moment où les auteurs ont cessé de collecter des données, ces patients recevaient de l'AMG 510 depuis 39 et 26 semaines, respectivement, et prenaient toujours le médicament.

Les conclusions de Canon et de ses collègues sont corroborées par les résultats cliniques supplémentaires de leur groupe, présentés lors de conférences plus tôt cette année.^,. Les actes de la conférence suggèrent que l’AMG 510 a une activité étendue dans le cancer du poumon, avec un rétrécissement de la tumeur observé chez quatre patients et un arrêt de la croissance tumorale dans plusieurs autres. Il convient toutefois de noter que ces données ont été rapportées à un stade précoce de l’essai et que les résultats obtenus chez les personnes traitées pour un cancer du colon semblent moins prometteurs à ce stade précoce. Il sera intéressant de découvrir les résultats à long terme des patients traités par Canon et ses collègues. Il sera également important de rechercher si les stratégies de combinaison pourraient être efficaces si ces patients développent une résistance au traitement par AMG 510.

Beaucoup de questions restent. L’AMG 510 pourrait-il être plus approprié comme traitement de première ligne pour les cancers impliquant KRAS?^G12C que les traitements standard actuels, qui impliquent une chimiothérapie ou une immunothérapie? Le nouvel inhibiteur pourrait-il être efficace lorsque les cancers se sont propagés au cerveau (un site majeur pour les tumeurs secondaires du cancer muté par KRAS), associé à un risque élevé de décès? La dose optimale d'AMG 510 et toute toxicité associée à cette dose restent à déterminer. En outre, il sera intéressant de voir comment cette molécule se compare aux autres inhibiteurs de ce type utilisés en clinique, y compris un rapport récemment signalé. petite molécule appelée MRTX849.

Néanmoins, les résultats de Canon et de ses collègues apportent la preuve irréfutable que le traitement à l’AMG 510 aboutit à la mort des cellules cancéreuses et mettent en évidence un mécanisme présumé par lequel la molécule agit. De plus, le travail valide l'hypothèse qu'il s'agit de KRAS^G12C (plutôt qu'une autre protéine mutante non identifiée) qui entraîne les cancers porteurs de cette mutation. Il fournit également un soutien pour cibler KRAS à des fins thérapeutiques et représente une étape majeure dans la réalisation de l'inhibition de KRAS en clinique. Enfin, les auteurs ont révélé un lien intrigant entre une thérapie anticancéreuse ciblée et les réponses immunitaires. Une étude plus approfondie de cette relation pourrait mener à la découverte de nouvelles thérapies combinées pour le cancer.

Intérêts financiers concurrents

R.S.H. a reçu les honoraires suivants:

Consultation: Abbvie Pharmaceuticals, ARMO Biosciences, AstraZeneca, Biodesix, Bolt Biotherapeutics, Bristol-Myers Squibb, Eli Lilly et Company, EMD Serrano, Genentech / Roche, Genmab, Halozyme, Biochimie de la chaleur, IMAB Biopharma, Immunocore, Infinity Pharmacie, Loxo Oncology, Merck and Company, Midas Health Analytics, Nektar, Neon Therapeutics, NextCure, Novartis, Pfizer, Sanofi, Seattle Genetics, Shire PLC, Spectrum Pharmaceuticals, Symphogen, Takeda, Tesaro, Tocagen.

Aide à la recherche: AstraZeneca, Eli Lilly and Company, Merck and Company.

Il est membre du conseil d'administration (non exécutif / indépendant) de Junshi Pharmaceuticals.