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Le métabolisme énergétique altéré est une caractéristique de la malignité qui peut être exploitée pour détecter et traiter le cancer.. Mais les tumeurs sont métaboliquement diverses. Il est donc nécessaire de disposer de méthodes non invasives permettant d'observer les caractéristiques métaboliques du traitement. in vivo. Momcilovic et ses collègues signaler qu'un agent d'imagerie appelé 4- (18F) fluorobenzyl triphénylphosphonium (18FBnTP) peut être utilisé pour identifier des tumeurs chez des souris qui pourraient être ciblées par des inhibiteurs de la phosphorylation oxydative, l'une des voies cellulaires impliquées dans la production d'énergie.
Les mitochondries sont des organites cellulaires qui intègrent des fonctions métaboliques essentielles dans la cellule, notamment la production d'énergie, la synthèse de molécules biologiques et la transduction de signaux. Ces organites utilisent la phosphorylation par oxydation pour produire la molécule d’adénosine triphosphate (ATP), la principale monnaie énergétique de la cellule. La phosphorylation oxydative s’appuie sur un gradient électrochimique, appelé potentiel membranaire (Ψm), qui est établie par l’oxydation des molécules de «carburant» dérivées du glucose ou des nutriments dans les mitochondries (Fig. 1a). Le métabolisme mitochondrial favorise la prolifération cellulaire et la progression du cancer dans certaines tumeurs malignes–. Cependant, il manquait d'outils pour observer la phosphorylation oxydative directement dans les tumeurs ou pour prédire quelles tumeurs s'appuient sur cette voie plutôt que sur d'autres voies générant de l'énergie – telles que la glycolyse, qui se produit à l'extérieur de la mitochondrie, dans le cytoplasme.
Momcilovic et al. utilisé 18FBnTP pour étudier la phosphorylation par oxydation dans des modèles murins de cancer du poumon. Ce traceur est un ion chargé positivement qui se localise vers la membrane interne des mitochondries chargée négativement, où se produit la phosphorylation oxydative. (Fig. 1a). L'inclusion d'atomes de fluor-18 dans la molécule fournit un signal radioactif permettant l'observation de l'accumulation du traceur grâce à la tomographie par émission de positrons (TEP), une technique d'imagerie couramment utilisée pour surveiller le cancer en clinique.
Chez des souris génétiquement modifiées pour développer un cancer du poumon non à petites cellules (CBNPC), Momcilovic et al. observé 18Rétention de FBnTP dans un sous-ensemble de tumeurs. Ils ont validé la spécificité de la sonde en montrant que les médicaments qui augmentent ou diminuentΨm eu l'effet attendu sur le 18Signal FBnTP surveillé par PET.
Les auteurs ont constaté que 18L’absorption de FBnTP par les divers sous-ensembles de tumeurs différait, même si elles contenaient les mêmes ‘moteurs’ favorisant le cancer (mutations dans les gènes codant pour la protéine KRas et le protéine suppresseur de tumeur Lkb1). Comme dans le NSCLC humain, les sous-ensembles de tumeurs dans ce modèle de souris sont divers sur le plan histologique; c'est-à-dire qu'ils ont différentes architectures de tissus lorsqu'ils sont examinés au microscope. Un sous-type de tumeur, appelé adénocarcinome, avait tendance à prendre 18La FBnTP, alors qu'un autre sous-type, le carcinome épidermoïde, ne le faisait pas (Fig. 1b). Cela était vrai même pour les adénocarcinomes et les carcinomes épidermoïdes chez la même souris. Des preuves supplémentaires de la variabilité métabolique de ces tumeurs ont été fournies par des études utilisant (18F) fluoro-2-désoxyglucose (18F-FDG) – un traceur PET couramment utilisé en clinique pour détecter l'absorption de glucose dans les tumeurs. Les carcinomes épidermoïdes qui ont été exposés à la fois 18F-FDG et 18FBnTP a pris 18F-FDG mais pas 18FBnTP, alors que pour les adénocarcinomes exposés aux deux traceurs, certains ne prenaient que 18FBnTP et d’autres ont pris les deux traceurs. Ensemble, les résultats révèlent que les tumeurs du poumon ont diverses "personnalités" métaboliques qui peuvent faire l’objet d’une surveillance non invasive.
Les caractéristiques métaboliques contrôlées par ces sondes peuvent-elles être utilisées pour prédire si une tumeur répondra au traitement? Cette question est opportune car de nombreux inhibiteurs métaboliques, notamment l'inhibiteur de la phosphorylation par oxydation IACS-010759, sont en cours d'évaluation dans des essais cliniques.. La plupart de ces essais n’ont pas l’avantage de pouvoir évaluer de manière non invasive l’activité de la voie ciblée par le médicament. Momcilovic et al. ont constaté que, lorsque les tumeurs de souris étaient regroupées selon leur 18Signal FBnTP, uniquement ceux ayant une forte absorption de 18La FBnTP (généralement des adénocarcinomes) a montré une suppression de croissance marquée lors du traitement avec IACS-010759. Inhiber la phosphorylation oxydative rapidement supprimée 18L’absorption de FBnTP, même avant l’apparition de la mort des cellules tumorales, indique que la surveillance du traceur fournit un moyen de prédire si la tumeur répondra au médicament. Ces résultats parlent du potentiel de 18FBnTP pour grouper les tumeurs selon qu’elles sont ou non susceptibles de répondre à ces inhibiteurs, et pour détecter les réponses thérapeutiques précoces de manière non invasive.
Les conclusions des auteurs correspondent aux thèmes émergents de la recherche sur le métabolisme du cancer. Des études antérieures ont généralement porté sur la glycolyse – en particulier la conversion rapide, non mitochondriale du glucose en lactate, une molécule – en tant que source d’énergie majeure pour les cellules cancéreuses cultivées. in vitro. En revanche, le rôle de la phosphorylation oxydative a été sous-estimé. Mais des études sur le CBNPC humain in vivo ont révélé une hétérogénéité métabolique et un métabolisme important en utilisant des voies liées à la phosphorylation oxydative (de telles études chez l'homme ne disposaient pas des outils nécessaires pour surveiller directement la phosphorylation oxydative),.
La reprogrammation métabolique dans le cancer a généralement été considérée comme impliquant un «basculement» de la phosphorylation oxydative vers l'absorption du glucose, conduisant à la glycolyse, mais les résultats rapportés par Momcilovic et al. soutenez l'idée qu'il s'agit d'une simplification excessive. Dans leurs modèles, certains des adénocarcinomes prennent à la fois 18F-FDG et 18FBnTP, et l'absorption de glucose révélée par 18Le F-FDG avec PET n'élimine ni la phosphorylation par oxydation ni ne permet de prédire si les tumeurs réagiront ou résisteront aux inhibiteurs de la phosphorylation par oxydation. L'utilisation de 18FBnTP fournit plutôt une évaluation plus directe de la phosphorylation oxydative en fournissant un moyen de surveillanceΨm, et pourrait aider à interpréter la signification métabolique d’autres traceurs.
En ce qui concerne l'utilité particulière de 18FBnTP dans NSCLC, il est à noter que la classification histologique de ces tumeurs chez l'homme nécessite jusqu'à présent un prélèvement de tissu invasif, généralement à partir d'un seul site qui pourrait ne pas refléter la complexité de l'ensemble de la tumeur. Ceci est important car la distinction entre adénocarcinome et carcinome épidermoïde influence le choix de la chimiothérapie.. Une technique d'imagerie telle que celle proposée par Momcilovic et ses collègues pourrait donc aider à orienter la prise de décision thérapeutique.
Les défis de l'évaluation des perturbations métaboliques associées aux maladies in vivo ont entravé notre capacité à traduire les connaissances mécanistes en thérapies. Agents d'imagerie tels que 18La FBnTP pourrait aider en permettant l'observation non invasive d'aspects clés du métabolisme tissulaire. Fonction mitochondriale altérée, y compris amélioration ou suppressionΨm, a été observé dans diverses maladies humaines, notamment le cancer, la neurodégénérescence et le dysfonctionnement cardiaque, sans oublier le vieillissement normal. Il sera fascinant de voir si 18La FBnTP peut nous aider à comprendre de telles conditions chez les organismes expérimentaux et, éventuellement, chez l'homme.
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