[ad_1]
Lorsque Stefanie Dimmeler isole des brins d’ARN dans son laboratoire, elle ne gère pas seulement un élément génétique intéressant. Elle cherche une possible avancée pour combattre la première cause de mortalité dans le monde.
Au cours de la dernière décennie, des scientifiques tels que Dimmeler ont montré que certains types d’ARN permettaient de réguler les mécanismes fondamentaux des maladies cardiovasculaires, notamment la formation de cholestérol, la formation de plaques et la mort de cellules après une crise cardiaque.
En apprenant plus sur les rôles de l'ARN dans les maladies cardiovasculaires, les chercheurs espèrent exploiter ces molécules pour prévenir et même inverser les étapes clés du processus.
Dimmeler, spécialiste de la régénération cardiovasculaire à l'Université Goethe de Francfort en Allemagne, décrit l'ARN comme une «cible attrayante sur les plans biologique et mécanique».
Avantages et risques
Parce que les maladies cardiovasculaires sont souvent causées par un processus complexe qui se produit lentement au fil des décennies, toute thérapie ciblant l'ARN devrait produire des résultats durables avec des effets secondaires minimes, un équilibre difficile à atteindre. La quasi-omniprésence des maladies cardiaques soulève également des enjeux. Les chercheurs doivent bien réfléchir à qui, le cas échéant, pourrait bénéficier de ce traitement potentiellement risqué. «Si nous pouvons obtenir quelque chose avec l'ARN, l'impact pourrait être majeur», dit-elle.
L’accent est mis principalement sur une classe d’ARN qui ne code pas directement pour les protéines. Autrefois considéré comme un bruit génétique dépourvu de sens, cet ARN non codant est maintenant reconnu pour réguler l'expression des protéines dans tout le corps, y compris de nombreuses protéines clés impliquées dans les maladies cardiaques. Selon Carlos Fernandez-Hernando, pathologiste à l'Université Yale de New Haven, dans le Connecticut, les microARN non codants – des brins de 21 à 23 nucléotides – affecteraient la production de protéines de plus de 60% des gènes humains.
Certaines des molécules d'ARN non codantes qui ont déjà été isolées, identifiées et testées en laboratoire ont créé un réel motif d'optimisme, explique Fernandez-Hernando. Un long ARN non codant, composé de plus de 200 nucléotides et capable à la fois de promouvoir et de supprimer l’expression de protéines, intrigue les chercheurs avec sa diversité et sa flexibilité. Toutefois, en ce qui concerne le potentiel thérapeutique à court terme, des scientifiques tels que Fernandez-Hernando se sont principalement intéressés aux microARN. Ces brins ont juste une fonction principale: gommer la production de protéines en se liant à la machinerie de transcription dans une cellule.
Le laboratoire de Fernandez-Hernando s'intéresse particulièrement à la suppression de miR-33, un type de microARN qui joue un rôle important dans le métabolisme du cholestérol. Entre autres fonctions, la molécule ralentit la production de cholestérol HDL (lipoprotéines de haute densité), appelé «bon» cholestérol, car elle aide à transporter le cholestérol des lipoprotéines de basse densité (LDL) vers le foie, où il peut être décomposé et éliminé. Fernandez-Hernando et ses collègues ont montré que les taux de cholestérol HDL chez les souris augmentent lorsque les animaux sont traités avec des séquences d’ADN appelées oligonucléotides antisens qui ciblent et détruisent miR-33.
Fernandez-Hernando explique que miR-33 inhibe au moins dix gènes impliqués dans la production de cholestérol HDL. L’effet de la molécule sur un gène donné est relativement modéré, explique-t-il, réduisant l’expression d’une protéine de 5 à 10% seulement. Mais comme le microARN affecte différentes parties du même processus biologique, la suppression de la molécule peut avoir un impact considérable sur le résultat final. «Le microARN est merveilleux parce que vous devriez pouvoir cibler tout un chemin», dit-il. «L'effet sur la production pourrait être beaucoup plus fort que si vous cibliez un seul gène. Il y a beaucoup d'enthousiasme pour une technique potentiellement puissante. "
Vieillissement cardiaque
Cette excitation a poussé Dimmeler et son équipe à Francfort à enquêter sur une série de micro-ARN qui menacent la santé cardiaque au niveau le plus fondamental. Le microARN miR-34, par exemple, favorise le vieillissement cardiaque et la mort cellulaire après une crise cardiaque. Tout comme Fernandez-Hernando espère augmenter le bon cholestérol en supprimant miR-33, Dimmeler pense qu'une réduction de la production de miR-34 pourrait favoriser la guérison après une crise cardiaque.
Une autre molécule dans le champ de vision de Dimmeler est le miR-92A, un micro-ARN qui induit la mort cellulaire dans les cellules privées d’oxygène après une crise cardiaque. Dimmeler et son équipe ont montré que l'inhibition de miR-92A améliorait de manière significative la fonction cardiaque chez les souris et les porcs avec un apport soudain de sang en insuffisance cardiaque ou une ischémie aiguë.. "Il existe également des données non publiées montrant que miR-92A peut améliorer la fonction cardiaque chez les porcs diabétiques atteints d'ischémie chronique", dit-elle. "Ce pourrait être une cible très intéressante pour l'insuffisance cardiaque."
D'autres microARN agissent dans l'autre sens, en favorisant la régénération des tissus cardiaques. Au lieu de supprimer ces cibles, les chercheurs espèrent les rendre plus abondantes. En 2012, des scientifiques ont montré que la surexpression de miR-199 augmentait la prolifération de cellules cardiaques chez la souris.. En pratique, une telle approche pourrait déclencher une surcharge malsaine de cellules cardiaques. Dimmeler affirme que tout traitement utilisant le miR-199 pour favoriser la régénération des tissus endommagés devrait être soigneusement titré et administré pendant une courte période.
D'autres obstacles pourraient s'avérer plus difficiles à surmonter. Comme les micro-ARN peuvent s’attacher à de nombreux gènes différents, les conséquences imprévues constituent souvent un grave problème, déclare Andrew Baker, biologiste moléculaire à l’Université d’Edimbourg, au Royaume-Uni. Des études sur le miR-21, un microARN associé à la formation de plaques dans les artères, ont montré qu'il est sept fois plus abondant dans les artères périphériques obstruées par l'athérosclérose que dans les artères saines.. Mais de larges tentatives non ciblées pour supprimer la molécule vont presque certainement frapper d'autres cibles avec des résultats imprévisibles. Baker dit que «miR-21 est exprimé dans presque toutes les cellules». «Vous devez cibler la thérapie sur un type de cellule particulier», ajoute-t-il.
Les scientifiques étudient plusieurs stratégies pour administrer des thérapies à base d’ARN aux cibles cardiovasculaires, notamment la greffe de micro-ARN sur un vecteur adénoviral – couramment utilisé pour insérer des gènes dans des cellules – et l’utilisation de cathéters pour administrer l’emballage à des tissus spécifiques. Une autre option consiste à utiliser des inhibiteurs de microARN qui pourraient être activés par des faisceaux de lumière dirigés avec précision. Dimmeler note que l'utilisation de la lumière peut être efficace pour les tissus de surface mais est beaucoup plus difficile pour les organes internes tels que le cœur. Baker et ses collègues étudient des moyens de dispenser des thérapies basées sur le miARN directement aux veines exposées lors de greffes chirurgicales. «Avoir accès au tissu est un réel bonus», déclare Baker. "Cela présente également certains défis, car vous n’avez pas accès au tissu pendant très longtemps."
Si et quand de tels obstacles techniques sont surmontés, la question centrale reste: qui pourrait bénéficier d'un traitement cardiovasculaire qui cible l'ARN? Baker soupçonne que cela pourrait être plus utile pour les personnes à très haut risque de maladie cardiaque, telles que celles présentant des plaques instables ou une insuffisance cardiaque au stade précoce. Pour cibler un processus tel que la lente accumulation de plaque dans les artères, phénomène presque universel qui se développe tout au long de la vie, nécessiterait de nouvelles avancées et une compréhension plus approfondie des risques de manipulation de l'ARN pendant des décennies à la fois. des inconnus sur un tel traitement à long terme », déclare Baker. "Cela ne veut pas dire que cela ne peut pas être fait."
Les incertitudes devraient aider à stimuler davantage de recherche fondamentale à l'avenir. En plus de mettre au point des approches utilisant des microARN connus, M. Baker a déclaré que les chercheurs devraient continuer à rechercher de nouveaux candidats. Il est tout à fait possible, dit-il, que les meilleures cibles pour les maladies cardiovasculaires n’aient pas encore été découvertes. «Il y a beaucoup d'ARN non codants dans le génome humain dont personne ne sait rien», dit-il. Jusqu'à ce que tous les brins d'ARN au cœur de la maladie cardiaque aient été identifiés, le potentiel de l'approche par l'ARN restera totalement inconnu.
Il se pourrait que les thérapies à base d'ARN n'apportent jamais beaucoup d'énergie à la lutte contre les maladies cardiovasculaires, explique Baker. Mais avec autant d’objectifs potentiels et beaucoup de choses en jeu, cela vaut clairement le coup.
[ad_2]