[ad_1]
Les cellules immunitaires appelées macrophages fonctionnent généralement comme des cellules de type piégeur (phagocytaire) qui ingèrent et éliminent les cellules endommagées. Culemann et al. signaler que les macrophages présents dans les articulations remplissent également un rôle inattendu.
Les macrophages proviennent de deux lignées cellulaires principales. Une lignée est constituée de cellules immunitaires dérivées de la moelle osseuse, appelées monocytes. L'autre lignée est monocyte indépendante et dérive de cellules qui se dispersent dans les tissus au cours du développement embryonnaire.. Les macrophages résidents dans les tissus de cette lignée ont des profils d’expression génique distincts, qui dépendent du tissu particulier dans lequel ils résident.
La polyarthrite rhumatoïde est une maladie à médiation immunitaire associée à une inflammation et à la destruction du cartilage et de l'os dans les articulations. Les macrophages jouent un rôle clé dans l'initiation de cette maladie. Cependant, on en sait peu sur la contribution relative des deux lignées de macrophages au développement et au fonctionnement des articulations en termes de santé et de maladies. Pour ajouter à la complexité, les macrophages existent en divers sous-ensembles, dont certains sont pro-inflammatoires, tandis que d'autres sont anti-inflammatoires et facilitent la réparation des tissus..
Pour étudier les macrophages, les auteurs ont commencé par se concentrer sur une protéine appelée CX3CR1, qui est exprimée sur les monocytes et les macrophages. Les auteurs ont mis au point des cellules exprimant CX3CR1 chez des souris afin de produire une protéine fluorescente rouge afin que les cellules puissent être suivies in vivo. Ces cellules ont été surveillées au niveau des articulations du genou à l’aide d’une approche appelée microscopie 3D par fluorescence à couche mince, et le tissu articulaire a été traité selon une technique permettant aux auteurs d’obtenir un ‘clairance optique’, ce qui améliore la visualisation des structures internes..
De manière inattendue, les observations des auteurs ont révélé l’existence de macrophages exprimant CX3CR1 en tant que couche de cellules formant une barrière, semblable à une membrane protectrice mince, dans l’articulation saine (Fig. 1). Cette barrière forme une couche externe de cellules dans la synoviale, une région du tissu qui tapisse l'articulation. La couche barrière se forme dans une partie de la synoviale appelée couche de doublure et sépare physiquement le liquide synovial (qui baigne l'articulation) des couches de sous-doublure de la synoviale. Les macrophages formant une barrière exprimant CX3CR1 se trouvent adjacents à une couche de cellules appelées fibroblastes dans la couche de revêtement.
Les auteurs ont effectué un séquençage de l'ARN, y compris un séquençage unicellulaire, afin de profiler les macrophages barrières. Ces cellules expriment des gènes généralement associés à la formation d'une barrière dans un type de cellule non immunisée appelée cellule épithéliale. Par exemple, le profil des macrophages comprenait des gènes codant pour des protéines associées à la formation d’une structure appelée jonction étroite qui relie les cellules épithéliales en formant un «sceau» entre des cellules épithéliales adjacentes. Cela est surprenant, car les macrophages sont généralement considérés comme ayant un rôle de signalisation ou de piégeur, plutôt que comme ayant une fonction structurelle, semblable à une barrière.
En utilisant un modèle d'arthrite chez la souris dans lequel les macrophages pourraient être suivis en les rendant fluorescents, les auteurs ont observé que la couche barrière était très dynamique. Lorsque l'arthrite était induite, la couche était soumise à un remodelage actif qui relâchait les interactions physiques entre les macrophages barrières et les fibroblastes de la couche de revêtement. Comme les autres types de macrophages résidant dans les tissus, les macrophages barrières peuvent ingérer et éliminer les cellules immunitaires inflammatoires appelées neutrophiles qui s'accumulent et meurent dans le liquide synovial de l'arthrite.
Lorsque les auteurs ont induit de l'arthrite chez des souris en même temps qu'elles ont perturbé la couche de macrophages formant une barrière par manipulation génétique ou pharmacologique, l'arthrite était plus grave que chez les animaux chez lesquels la couche était intacte. Il serait intéressant de vérifier si le transfert de macrophages barrières directement dans les articulations de souris pourrait supprimer l'arthrite.
Pour explorer l'origine des macrophages formant des barrières et exprimant CX3CR1, les auteurs ont utilisé des expériences complexes de cartographie du destin, qui ont révélé que ces cellules ne sont pas dérivées de monocytes. Ils ont également constaté que les monocytes ne donnaient pas naissance à l'autre type de macrophage résidant dans l'articulation, appelé macrophage synovial interstitiel, qui peuplait la couche sous-jacente. Les données des auteurs correspondent à un modèle dans lequel les macrophages interstitiels donnent naissance à des macrophages barrières.
Des expériences de séquençage d'ARN ont révélé que les macrophages interstitiels peuvent être divisés en deux groupes. Un groupe exprime le gène Retna, tandis que l’autre a un niveau élevé d’expression des gènes qui codent pour les protéines MHC classe II et l’aquaporine. Les cellules de ce dernier groupe se divisent et se différencient pour former soit des macrophages barrières, soit des macrophages interstitiels qui expriment Retna.
Pour analyser les sous-ensembles de macrophages apparaissant au fur et à mesure du développement de l'arthrite, comparés à ceux présents dans une articulation non enflammée, les auteurs ont effectué un séquençage supplémentaire de l'ARN monocellulaire. Comme prévu des travaux précédents, des macrophages dérivés de monocytes qui produisent des molécules pro-inflammatoires accumulées dans l’articulation arthritique. Ils sont recrutés dans l'articulation à partir de la circulation sanguine et sortent des vaisseaux sanguins pour pénétrer dans la couche sous-jacente. Lors de l'afflux de ces macrophages pro-inflammatoires, les macrophages barrières ont conservé leur rôle anti-inflammatoire, exprimant les protéines nécessaires à l'élimination des neutrophiles morts de l'articulation.
Lorsque les auteurs ont comparé leurs données sur l'ARN monocellulaire provenant de souris avec des ensembles de données similaires disponibles à partir d’une analyse des articulations des personnes atteintes de polyarthrite rhumatoïde, les profils d’expression génique des sous-ensembles de macrophages ont été comparés entre les deux espèces. Ceci suggère que des cellules similaires aux macrophages barrière et interstitiels chez la souris pourraient également exister chez l'homme, et donc être pertinentes pour la maladie humaine.
Les auteurs ont constaté que les macrophages barrières étaient presque totalement absents dans les échantillons synoviaux de personnes atteintes de polyarthrite rhumatoïde active, alors qu'ils représentaient 10% de la population de macrophages dans des échantillons de personnes souffrant d'arthrose, un type d'arthrite non associé à une inflammation. Il serait intéressant de savoir si la population de macrophages barrières est rétablie chez les personnes dont la polyarthrite rhumatoïde est traitée avec succès et en rémission.
Culemann et ses collègues complètent les études,, montrant que les macrophages sont extrêmement adaptés aux fonctions qu’ils remplissent dans les tissus dans lesquels ils résident. Les macrophages barrières se joignent à une liste croissante de types de macrophages qui protègent les tissus des dommages causés par une infection, une inflammation ou un cancer. Les macrophages résidents des tissus peuvent prévenir les dommages inflammatoires médiés par les neutrophiles en protégeant physiquement les tissus endommagés des neutrophiles. En outre, dans les grandes cavités corporelles, telles que celles entourant l’intestin, le cœur et les poumons, des macrophages spécialisés ont été décrits qui sont censés réparer les dommages mécaniques.,. Ces découvertes complètent également la découverte de sous-ensembles distincts de fibroblastes, situés dans les régions de sous-doublure ou de doublure de l'articulation, qui provoquent respectivement une inflammation ou des lésions osseuses dans l'arthrite.. Le défi qui nous attend sera de trouver des moyens de cibler spécifiquement des sous-ensembles de macrophages et de fibroblastes dans le but ultime de développer de nouveaux traitements pour les personnes souffrant d’arthrite.
[ad_2]