Un signal métabolique freine la migration des cellules cancéreuses

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Le cancer devient mortel lorsque les cellules tumorales se propagent depuis leur site principal dans le corps pour envahir des organes distants – un processus appelé métastase. Pour que cet événement complexe se produise, les cellules doivent envahir leur tissu environnant, pénétrer dans la circulation sanguine et coloniser un autre site, où se forment des tumeurs secondaires appelées métastases. Plusieurs des premières étapes de la métastase, y compris la migration cellulaire, peuvent être induites par l'activation anormale d'un programme de développement normal appelé transition épithélio-mésenchymateuse (EMT), dans lequel les cellules épithéliales qui bordent la surface du corps prennent les caractéristiques des cellules mésenchymateuses. qui ont des propriétés migratoires. Wang et al. identifier un mécanisme jusqu'alors inconnu par lequel une molécule générée dans le métabolisme cellulaire inhibe l'induction de l'EMT et restreint ainsi la métastase du cancer du poumon chez la souris.

Les molécules formées au cours du métabolisme peuvent jouer un rôle clé dans la survie, la prolifération et les métastases des cellules tumorales. Les cellules cancéreuses ont un niveau d'absorption des nutriments supérieur à la normale et des voies métaboliques altérées. Ces propriétés garantissent que les tumeurs produisent les métabolites dont elles ont besoin pour se développer.. Lorsque les cellules tumorales migrent dans le sang, elles subissent un stress cellulaire. Ceci est caractérisé par une augmentation des molécules appelées espèces réactives de l'oxygène, et des altérations métaboliques qui contrent un tel stress peuvent favoriser la formation de métastases.,. Mais si les voies métaboliques affectent d'autres aspects de la métastase a été mal compris.

Pour approfondir cette question, Wang et ses collègues ont bloqué individuellement l'expression de 111 enzymes métaboliques dans des cellules cancéreuses du poumon humain issues de cellules épithéliales. En utilisant ces cellules cultivées in vitro, les auteurs ont constaté que l'inhibition de la production de l'enzyme UGDH altérait la capacité de migration des cellules. L'UGDH convertit l'UDP-glucose (UDP-Glc) en acide UDP-glucuronique (UDP-GlcUA), nécessaire à la fabrication de molécules de polysaccharide telles que l'acide hyaluronique, composant de la matrice extracellulaire dans les tissus dans lesquels les cellules épithéliales résident. L'acide hyaluronique peut activer les récepteurs à la surface des cellules pour initier le TME, et son accumulation dans les tumeurs est souvent associée à des résultats cliniques médiocres..

De manière surprenante, lorsque les auteurs ont inhibé l’expression de l’UGDH, la migration cellulaire n’a pas été altérée du fait de la réduction des niveaux d’UDP-GlcUA ou d’acide hyaluronique, mais de l’accumulation d’UDP-Glc. Parce que les EMT dans les cellules cancéreuses sont associées à une augmentation de leur migration, les auteurs ont examiné si UDP-Glc avait un effet sur l'induction de l'EMT. Ils ont découvert que l'épuisement de l'UGDH, et donc l'accumulation de UDP-Glc, s'accompagnait d'une diminution de la stabilité de l'ARN messager qui code pour une protéine du facteur de transcription appelée SNAIL. Ce facteur de transcription régule l'expression des gènes associés à l'EMT. Lorsque les auteurs ont mis au point des cellules cancéreuses de manière à produire le SNAIL, les cellules ont migré même lorsque l’UGDH était épuisé. Ces résultats indiquent que l'UGDH agit dans une voie qui régule la migration cellulaire en affectant la production de SNAIL (Fig. 1).

Figure 1 | Une molécule formée au cours du métabolisme cellulaire empêche la migration des cellules cancéreuses. Wang et al. ont étudié les effets du métabolisme sur la migration (métastases) de cellules cancéreuses de cancer du poumon humain in vitro ou transplanté chez des souris. Ces tumeurs proviennent d'un type de cellule appelé cellule épithéliale. une, Dans les cellules épithéliales qui expriment le récepteur EGFR, la liaison de la protéine HuR à une molécule UDP-glucose (UDP-Glc) empêche HuR de se lier à et de stabiliser l'ARN messager qui code pour la protéine SNAIL, de sorte que cet ARNm est dégradé. b, Lorsque la signalisation via EGFR est activée par la protéine EGF, un groupe phosphate (P) est ajouté à l’enzyme UGDH, ce qui permet à l’UGDH de se lier à HuR. L'UGDH catalyse la conversion de l'UDP-Glc en acide UDP-glucuronique (UDP-GlcUA). Les auteurs proposent que l'UGDH effectue cette conversion sur UDP-Glc lié à HuR, permettant à HuR de se lier à et de stabiliser l'ARNm de SNAIL. Cela permet de produire SNAIL, facilitant ainsi un processus appelé transition épithélio – mésenchymateuse (EMT), qui facilite la métastase.

Comment une enzyme métabolique telle que l'UGDH pourrait-elle affecter la stabilité de l'ARNm? Les auteurs se sont concentrés sur HuR, une protéine qui se lie à et cible les cibles d'ARNm, y compris la transcription qui code pour SNAIL. Ils ont découvert que l'UDP-Glc se lie directement à HuR, empêchant ainsi la protéine d'interagir avec l'ARNm qui code pour SNAIL. Les auteurs ont mis au point une forme de HuR présentant des mutations dans les résidus d'acides aminés censées coordonner sa liaison à UDP-Glc. Comparativement aux cellules présentant une HuR de type sauvage, il a été constaté que celles présentant la forme mutante étaient plus susceptibles de former des métastases chez la souris et de migrer. in vitro à travers une membrane dans un plat de culture.

Ceci suggère qu'une interaction entre UDP-Glc et HuR empêche HuR d'agir dans une voie pour induire des programmes cellulaires qui favorisent les métastases. Lorsque les auteurs ont injecté des cellules tumorales à des souris et ont administré de l'UDP-Glc à certaines d'entre elles, celles qui avaient reçu l'UDP-Glc avaient moins de métastases que les animaux qui n'en avaient pas reçu.

Il est intéressant de noter que les conclusions des auteurs pourraient avoir une incidence sur le cancer humain. Dans le cancer du poumon, le récepteur EGFR est généralement activé par des mutations, et les auteurs ont constaté qu'une augmentation de la signalisation via ce récepteur est associée à une stabilité accrue de l'ARNm codant pour SNAIL dans des cellules de cancer du poumon humain cultivées in vitro. Ils ont observé que l'activation de l'EGFR déclenche la phosphorylation (l'ajout d'un groupe phosphate) du résidu d'acide aminé tyrosine 473 (Y473) dans l'UGDH, induisant une interaction physique entre HuR et l'UGDH.

Wang et ses collègues supposent que l’UGDH phosphorylée liée à HuR provoque la conversion locale de UDP-Glc en UDP-GlcUA, atténuant ainsi l’inhibition par UDP-Glc de l’interaction entre l’ARNm codant pour HuR et SNAIL et favorisant l’accumulation de SNAIL (Fig. 1). Les auteurs ont conçu des cellules cancéreuses du poumon humain pour exprimer l'UGDH dépourvue de résidu de tyrosine en position 473, et ont découvert que ces cellules formaient moins de métastases chez la souris que les cellules contenant de l'UGDH de type sauvage. Wang et al. a également noté que, chez les personnes atteintes d'un cancer du poumon, la phosphorylation de Y473 dans l'UGDH était plus fréquente dans les métastases que dans les tumeurs primitives, et que cette phosphorylation était associée à un mauvais pronostic clinique.

Les conclusions des auteurs ajoutent aux preuves croissantes que les métabolites peuvent affecter les programmes d’expression de gènes. Les exemples les plus connus sont les cas dans lesquels les métabolites fournissent des substrats pour les enzymes qui régulent l’expression des gènes en modifiant les groupes chimiques liés à l’ADN ou aux protéines de l’histone qui se lient à l’ADN. Cependant, UDP-Glc affecte l'expression des gènes en empêchant physiquement l'interaction entre une protéine et l'ARNm. La question de savoir comment UDP-Glc affecte spécifiquement l’interaction de HuR avec l’ARNm codant pour SNAIL, sans nuire à son interaction avec d’autres ARNm, est une question ouverte. Etant donné les liens entre l'expression SNAIL, les TME et la matrice extracellulaire, il est tentant de penser que coupler la production de SNAIL aux métabolites générant de l'acide hyaluronique pourrait être un moyen efficace de coordonner les modifications du métabolisme et de la production de protéines nécessaires à la transformation. favoriser les métastases.

Ainsi, contrairement aux métabolites qui s’accumulent lors de mutations associées aux cancers dans les enzymes métaboliques et favorisent la progression tumorale, UDP-Glc limite la progression. Cette découverte élargit nos horizons quant à la manière dont les métabolites peuvent influencer le cancer. Bien que l'on reconnaisse depuis longtemps que les profils métaboliques des cellules cancéreuses diffèrent de ceux des cellules normales, nous commençons seulement à comprendre la complexité des altérations métaboliques impliquées dans la croissance tumorale.

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