Cellules marquées près d'une propagation précoce du cancer

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La plupart des types de cancer sont mortels après que les cellules tumorales ont quitté leur site principal de croissance et ont colonisé un organe distant par le biais d'un processus appelé métastase. La métastase d'une cellule cancéreuse dépend non seulement de la cellule elle-même, mais également du microenvironnement de ce site éloigné appelé la niche métastatique.. Seul un petit nombre de cellules qui atteignent un tel nouvel emplacement parviendront à s'y établir et à proliférer.. Les processus précoces qui favorisent la croissance des cellules cancéreuses dans des sites secondaires restent mal compris, en partie à cause du manque d'outils appropriés pour analyser ces événements. Dans, Ombrato et al. décrire une innovation in vivo méthode d’identification et d’isolement des rares cellules normales en contact étroit avec des cellules cancéreuses qui viennent de migrer vers un site secondaire. Cette approche devrait aider à clarifier les interactions directes précoces entre les cellules métastatiques et les cellules normales voisines qui contribuent à façonner la formation d'une niche métastatique.

Ombrato et ses collègues ont conçu des cellules de cancer du sein de souris pour exprimer une protéine fluorescente contenant une région de résidus d’acides aminés qui la rendent perméable aux lipides (Fig. 1); cette caractéristique permettait à la protéine d'être libérée de la cellule cancéreuse sous une forme soluble pouvant être absorbée par les cellules voisines. Les auteurs ont étudié un modèle de métastase dans lequel des cellules cancéreuses du sein de souris exprimant cette protéine, ainsi qu'une protéine fluorescente différente pouvant être utilisée pour surveiller spécifiquement les cellules cancéreuses, étaient injectées dans la veine de la queue de la souris puis colonisées par le poumon.

Figure 1 | Un outil pour identifier les cellules saines à proximité des cellules cancéreuses. Ombrato et al. a fabriqué une protéine fluorescente pour contenir des résidus d’acides aminés conférant la perméabilité aux lipides, ce qui permet à la protéine d’entrer dans les cellules Les auteurs ont conçu des cellules de cancer du sein de souris pour exprimer cette protéine, puis les ont injectées dans les veines de la queue de souris. Les cellules cancéreuses ont ensuite colonisé le tissu pulmonaire à un site appelé niche métastatique. La protéine fluorescente libérée par les cellules tumorales était absorbée par les cellules pulmonaires saines voisines. Les auteurs ont réalisé directement in situ analyse, en utilisant des approches telles que la microscopie, pour évaluer ces cellules saines de la niche métastatique. Le tissu pulmonaire a ensuite été retiré et la présence de la protéine fluorescente perméable aux lipides a permis l'isolement et la caractérisation moléculaire de ces cellules. Cette information a permis aux auteurs de réaliser des tests fonctionnels in vitro étudier comment ce type de cellules saines affecte la croissance tumorale.

L'analyse du tissu pulmonaire a révélé que les cellules saines situées à une distance de cinq couches de cellules cancéreuses absorbaient la protéine, permettant ainsi l'analyse spécifique de cellules saines en contact étroit avec un site émergent de la croissance tumorale. Ombrato et al. a noté une corrélation directe entre le nombre de cellules cancéreuses dans le poumon et le nombre de cellules voisines ayant absorbé la protéine. Ces cellules voisines comprenaient des cellules immunitaires, qui sont connues pour aider la colonisation du poumon par les cellules cancéreuses du sein.

Des études antérieures utilisaient d'autres techniques pour identifier des cellules à proximité de tumeurs malignes, par exemple en marquant les cellules qui reçoivent spécifiquement des vésicules libérées par des cellules tumorales.. L’avantage de la technique d’Ombrato et de ses collègues est qu’elle offre un moyen de marquer probablement tout type de cellule présente à proximité d’un site métastatique.

La protéine fluorescente perméable aux lipides n'est stable dans les cellules receveuses que pendant environ 48 heures. Ainsi, la méthode des auteurs permet d’évaluer les changements initiaux qui se produisent sur les sites métastatiques au fil du temps, mais ne convient pas pour un suivi à long terme.

Les cellules cancéreuses peuvent modifier leur environnement local pour favoriser la croissance de la tumeur par le biais de processus tels que la formation de vaisseaux sanguins pour augmenter l'apport en nutriments ou provoquer des modifications protégeant la tumeur contre les attaques immunitaires.. Les rares cellules cancéreuses qui se développent avec succès sur un site distant modifient généralement le microenvironnement de ce dernier pour favoriser leur croissance, par exemple en affamant les cellules normales des molécules de métabolites afin d'accroître la disponibilité des nutriments.ou préparer un microenvironnement favorisant la croissance tumorale,. Ombrato et ses collègues ont utilisé leur outil pour identifier et isoler des cellules saines en vue d'une analyse moléculaire par des méthodes comprenant le séquençage de l'ARN, afin de suivre les changements susceptibles de favoriser la formation de la niche métastatique.

Les auteurs ont montré que les cellules pulmonaires normales (d'un type appelé cellule épithéliale) entourant les cellules cancéreuses du sein envahissantes appartenaient à une lignée cellulaire connue sous le nom de cellules alvéolaires de type 2 (AT2). Les cellules métastasant ont bénéficié de ce type de microenvironnement, comme le montre l'observation d'Ombrato et ses collègues selon laquelle les cellules cancéreuses développées avec des cellules épithéliales de poumon in vitro avait un taux de prolifération élevé.

Les cellules AT2 que les auteurs ont identifiées à proximité des cellules cancéreuses envahissantes présentaient également les caractéristiques d’une sorte de cellule pulmonaire comparativement indifférenciée – une cellule souche. Dans les poumons, la plupart des cellules AT2 sont complètement différenciées, seul un petit sous-groupe se comporte comme des cellules souches.. Ces cellules cancéreuses préfèrent-elles se situer près des cellules souches du poumon ou poussent-elles leur recrutement vers leur voisinage? Sinon, les cellules cancéreuses pourraient-elles amener les cellules AT2 différenciées voisines à prendre un destin semblable à celui des cellules souches?

Pour étudier ces possibilités, Ombrato et ses collègues ont étudié des cellules cancéreuses cultivées in vitro avec des cellules AT2. Cela a révélé que la présence de cellules cancéreuses augmentait la capacité des cellules AT2 à agir en tant que cellules souches et à donner naissance à différents types de cellules pulmonaires différenciées, par rapport aux cellules AT2 cultivées en l'absence de cellules cancéreuses.

Futur in vivo Des études associant l’approche de marquage d’Ombrato et de ses collègues à d’autres méthodes de traçage de la lignée de cellules souches pulmonaires contribueront sans aucun doute à expliquer comment les cellules métastatiques du cancer du sein créent un microenvironnement qui nourrit les cellules tumorales dans les poumons. L'observation que les cellules cancéreuses du sein forment une niche métastatique près des cellules souches du poumon rappelle une observation précédente: lorsque les cellules cancéreuses de la prostate se métastasent à l'os, elles s'installent à proximité des cellules souches dans la moelle osseuse, ce qui contribue à créer un environnement propice à la croissance tumorale..

La méthode d’Ombrato et ses collègues est très prometteuse pour expliquer pourquoi un type donné de cellule cancéreuse migre de préférence vers un site secondaire initial particulier, tel que la moelle osseuse ou le poumon. Cette question clé n'a pas été entièrement résolue. Utilisation de la technique des auteurs pour étudier les lignées cellulaires du cancer du sein qui ont des préférences d’organes distinctes pour leurs sites secondaires devrait donner un aperçu des mécanismes sous-jacents à ces préférences.

Il sera important de déterminer si les résultats des auteurs chez la souris sont pertinents pour le cancer chez l’homme. Dans des échantillons de tissu pulmonaire humain contenant des cellules de cancer du sein métastatiques, Ombrato et al. ont découvert que les cellules épithéliales pulmonaires voisines de la tumeur exprimaient un taux de protéine associé à la prolifération plus élevé que les cellules épithéliales pulmonaires situées plus loin du site de l'invasion tumorale. Les analyses visant à comprendre comment ce type de cellules en division favorisent la croissance du cancer du sein sont des domaines essentiels pour les études futures.

Si les cellules tumorales migrantes ne pouvaient pas se loger dans des organes distants, cela aurait un impact clinique positif majeur. Comme les cellules cancéreuses présentent souvent un niveau élevé d'altération génomique, se concentrer plutôt sur leurs cellules voisines, génétiquement plus stables, pourrait constituer une stratégie efficace pour cibler une niche métastatique. La complexité du microenvironnement sur ces sites, dans lequel des composants tels que les cellules immunitaires et non immunes affectent la colonisation des cellules cancéreuses, devra être caractérisée en profondeur pour déterminer si la manipulation de ces régions constitue une stratégie thérapeutique potentielle. La méthode d’Ombrato et de ses collègues constitue un moyen crucial pour la réalisation de tels efforts.

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