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Nichés dans le quartier branché de la mode de Tokyo – deux étages au-dessus d’une pâtisserie française coûteuse, et à côté de salons de manucure et de bijouterie -, les cliniciens de la clinique Helene infusent des personnes avec des cellules souches pour traiter les maladies cardiovasculaires. Des concierges élégamment vêtus, avec de gros nœuds sur leurs cols, permettent aux touristes médicaux chinois de passer devant un aquarium et d’aller dans les salles d’examen de la clinique.
Dans un traitement typique chez Helene, les cliniciens prélèvent des biopsies cutanées derrière l'oreille et extraient les cellules souches du tissu adipeux qu'elles contiennent. Ensuite, ils multiplient les cellules, les infusent par voie intraveineuse et, prétendent-ils, les laissent pénétrer dans les dommages – dans ce cas, les artères sont rigidifiées par l'athérosclérose.
Deux affiches au mur décrivent des résultats prometteurs soutenus par de grandes sociétés pharmaceutiques et publiés dans des revues scientifiques de haut niveau. Ils donnent un air de légitimité, mais aucun des deux ne présente de données sur les traitements proposés à la clinique. Quand une visiteuse a insisté pour obtenir des détails (qui ne s’était pas identifiée comme journaliste), une concierge a déclaré qu’elle ne pouvait pas prouver que les services d’Hélène permettaient de traiter efficacement cette affection, principalement parce que les résultats varient d’un patient à l’autre. Elle a finalement expliqué que le traitement était davantage destiné à la prévention. «C’est pour lutter contre le vieillissement», a-t-elle déclaré.
Quand La nature plus tard, contactant la société avec une liste de questions, un représentant a refusé de fournir la preuve que le traitement fonctionnait ou des informations sur le nombre de personnes traitées ou leurs résultats, indiquant que la société annoncerait les résultats dans les prochaines conférences. Il a affirmé que la clinique Helene procède à toutes les révisions et approbations nécessaires pour les procédures qu'elle effectue conformément à la loi, et que les patients n'ont pas développé d'effets secondaires.
Des cliniques comme celle-ci, qui vendent des thérapies à base de cellules non éprouvées, ne sont pas nouvelles et ne sont pas uniques au Japon. Elles sont devenues communes partout dans le monde, du Mexique à l’Ukraine, en passant par l’Inde et l’Australie, et les régulateurs ont du mal à suivre le rythme. Aux États-Unis, les autorités ont dû faire face à une recrudescence de cliniques vendant des thérapies non étayées par des preuves et, dans certains cas, ayant nui à des personnes. Au Japon, toutefois, la prolifération des cliniques de cellules souches est différente: elle est sanctionnée et promue aux plus hauts échelons du gouvernement, grâce à deux lois réglementaires conçues pour stimuler les entreprises et positionner le Japon en tant que leader mondial de la médecine régénérative.
Cinq ans après l’adoption de cette réglementation par le Japon, plus de 3 700 traitements, dont beaucoup à base de cellules souches, sont proposés dans des centaines de cliniques à travers le pays, et une vague de sociétés étrangères s’y sont installées. «Le Japon est devenu un pôle essentiel pour le développement de thérapies innovantes», a déclaré Gil Van Bokkelen, directeur de la société de biotechnologie Athersys à Cleveland, dans l'Ohio, qui poursuit des essais cliniques d'un traitement à base de cellules souches pour le traitement des AVC et des maladies respiratoires. Japon.
Cependant, de nombreuses entreprises tirent parti des procédures réglementaires pour éviter des tests rigoureux de leurs traitements et les commercialiser rapidement. Les scientifiques disent que les personnes qui les utilisent ne reçoivent probablement pas de traitement efficace. La plupart des thérapies approuvées pour les maladies graves ne s'appuient que sur peu de preuves. Au moins quatre cas d'effets indésirables, dont un décès, ont été signalés. Même les chercheurs gouvernementaux et les scientifiques qui soutiennent la réglementation disent que des changements sont nécessaires.
Les cliniques affirment qu'elles agissent dans le respect de la loi. De plus, les représentants du gouvernement estiment que le système japonais est plus sûr que celui d’autres pays, car il garde un œil sur les traitements proposés. Mais les politiques pourraient donner aux gens de faux espoirs quant à l'efficacité de ces thérapies.
L’audacieuse expérience japonaise de déréglementation commence à influencer les autres. Taïwan et l’Inde, par exemple, ont commencé à suivre l’initiative du pays et les autorités de réglementation des autres pays subissent la pression exercée par les entreprises, les patients et d’autres avocats pour accélérer le processus d’approbation. «Si nous nous retrouvons avec des normes réglementaires mondiales très différentes, ce sera un très gros problème», déclare Peter Marks, directeur du Centre pour l’évaluation et la recherche des produits biologiques à la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis.
Le cardiologue Yoshiki Yui de l’Université de Kyoto au Japon, l’un des critiques les plus sévères, a déclaré que les actes avaient rapidement progressé en termes de développement commercial, mais étaient à courte vue. «Ils n’ont pas pensé à ce qui se passe lorsque les choses tournent mal», dit Yui.
Sécurité, pas efficacité
Peu après son entrée en fonction en décembre 2012, le Premier ministre japonais Shinzo Abe a promis d'investir 110 milliards de yens (1 milliard de dollars américains) au cours de la prochaine décennie dans la médecine régénérative. L’attitude haussière s’est produite quelques mois à peine après que Shinya Yamanaka de l’Université de Kyoto ait reçu le prix Nobel de physiologie ou de médecine pour ses travaux sur les cellules souches pluripotentes induites. Abe s'est vanté du fait que le Japon est le leader mondial de la recherche en médecine régénérative, mais a déploré la lenteur des applications cliniques. Il a rapidement annoncé deux mesures qu’il espérait changer (voir «Déréglementation en deux actes»).
L'une d'entre elles, la loi sur la sécurité des médicaments régénératifs (ASRM), adoptée en novembre 2014, permet aux hôpitaux et aux cliniques de commercialiser des thérapies cellulaires sans passer par les types habituels d'essais prouvant l'efficacité d'un médicament. Pour commencer à offrir de tels traitements, les hôpitaux doivent prouver qu'ils disposent d'une installation de traitement de cellules certifiée par le ministère de la Santé, du Travail et du Bien-être social, puis adopter leur proposition par un comité d'examen indépendant, lequel doit également être certifié par le ministère.
Avant le changement législatif, des cliniques pour voyous se développaient et tiraient parti du tourisme médical. Masayo Takahashi, ophtalmologiste et membre éminent de la Société japonaise pour la médecine régénérative, membre du comité consultatif du gouvernement sur la médecine régénérative, a déclaré que la loi visait à faire en sorte que toutes les cliniques soient enregistrées afin d'éviter toute surprise. "La stratégie consiste à inclure tout le monde, puis à devenir progressivement plus stricte" pour ce qui mérite d'être répertorié, dit-elle.
Mais le registre de l’ASRM peut être trompeur, disent les critiques. Doug Sipp, qui étudie la politique de réglementation chez RIKEN à Kobe, affirme que cela a apporté «plus de transparence à l'industrie». Il a forcé les cliniques pour voyous à respecter certaines normes de base. Il existe toutefois un risque réel que les patients considèrent le registre comme «une sorte de validation», dit-il.
Par exemple, Avenue Cell Clinic, une opération élégante à Tokyo qui ressemble plus à un spa qu’un centre médical, met en avant le fait que ses traitements figurent en bonne place sur le registre de l’ASRM sur son site Web. Chez au moins dix patients, des cellules souches dérivées de graisse ont été injectées dans le sang afin de guérir ou de ralentir la progression de la maladie neurodégénérative, la sclérose latérale amyotrophique (SLA).
Un représentant du service clientèle de la Avenue Cell Clinic a déclaré au téléphone à une personne qui appelait pour obtenir des informations (qui ne s'était pas identifiée en tant que journaliste) que les symptômes de 50 à 70% des patients s'étaient améliorés après le traitement, ce qui coûtait 1,5 million de yen par dose. Ceux qui en bénéficient sont invités à poursuivre les perfusions tous les deux ou trois mois. «Certaines personnes peuvent se permettre cela», a déclaré le représentant. La clinique compte environ 1 000 patients par an pour d'autres indications.
Cinq scientifiques travaillant sur la médecine régénérative pour la SLA qui ont été contactés pour cette histoire ont déclaré qu’il n’existait aucune preuve convaincante que ce type de traitement par cellules souches aiderait les personnes atteintes de la maladie, et il existe plusieurs raisons de penser que cela ne fonctionnerait pas. Robert Baloh, qui étudie la SLA à la Cedars-Sinai Regenerative Medicine Institute de Los Angeles, en Californie, a déclaré sans ambages: «Le charlatanisme et les faux traitements sont commercialisés directement auprès des patients depuis des centaines d'années, et ce n'est pas différent. Avenue Cell Clinic a refusé une demande officielle d'interview de La nature, mais dans un e-mail, il est indiqué que la clinique agit conformément à l'ASRM. Lorsqu'il a demandé aux scientifiques de la SLA de donner suite au verdict, le représentant a déclaré qu'ils étaient trop occupés par le traitement des patients pour y répondre.
Outre les questions concernant les preuves et l'efficacité, il existe également des préoccupations concernant les qualifications et l'indépendance des comités qui approuvent ces traitements pour inclusion dans le registre. Le ministère de la Santé exige que ces comités comprennent de cinq à huit personnes et incluent des spécialistes en biologie cellulaire, en médecine régénérative, en recherche clinique et en culture cellulaire. Cela nécessite également la participation d'avocats, de bioéthiciens et de biostatisticiens. Mais les règles concernant les conflits d'intérêts au sein du comité ont été laxistes.
La clinique Helene, par exemple, avait un comité interne qui a approuvé certains de ses traitements, y compris un traitement pour l'athérosclérose. Un représentant de la société a déclaré que cette thérapie n'avait jamais été administrée à des patients et qu'Helene a maintenant recours à un comité indépendant composé de tiers. Le comité interne a été dissous en mars, selon le ministère de la Santé. Le traitement de la SLA et plusieurs autres thérapies offertes par Avenue Cell Clinic ont été approuvés par un comité composé d'un médecin du personnel. La clinique n'a pas répondu aux questions à ce sujet.
Le ministère a mis en place des politiques en avril pour prévenir de tels conflits. Mais même avec des comités totalement indépendants, les cliniques peuvent chercher la réponse qu’elles veulent. Yoji Sato, qui dirige l’unité de thérapie cellulaire de l’Institut national des sciences de la santé du Japon à Kawasaki et qui siège lui-même à deux comités, a déclaré que le «surf des comités» était un gros problème.
Le gouvernement envisage des solutions supplémentaires, telles que l'exigence d'une formation pour améliorer le système de comités. «Il existe peut-être un conflit d’intérêts au sein des comités, les traitements ne sont peut-être pas efficaces, mais c’est notre limite à l’heure actuelle», déclare Sato.
Il soutient néanmoins que le système est supérieur à ce qui existe aux États-Unis, où les régulateurs sont continuellement à la recherche de cliniques malhonnêtes. Sato cite le cas de deux personnes qui ont perdu la vue après avoir reçu un traitement non prouvé et non approuvé pour cellules souches en Floride. Il a fallu quatre ans à la FDA et une bataille juridique tortueuse pour empêcher la société d’offrir le traitement. Au Japon, pour ceux qui n’ont pas reçu l’approbation du comité, «la police peut aller arrêter les gens», explique Sato.
Approbation conditionnelle
L’autre politique importante mise en œuvre par le gouvernement d’Abe en 2014 est la loi sur les instruments pharmaceutiques et médicaux. En vertu de cette loi, une entreprise peut obtenir une «approbation conditionnelle» pour vendre un traitement dans tout le pays – pas seulement dans une seule clinique ou un seul hôpital – et faire supporter les coûts du système d’assurance. Contrairement à l'ASRM, l'entreprise doit présenter des données suggérant l'efficacité d'un petit essai clinique. Il peut ensuite vendre le traitement pendant sept ans au maximum, car il collecte apparemment de meilleures données d'efficacité. Jusqu'à présent, seuls trois traitements ont obtenu l'approbation conditionnelle: un pour les lésions de la moelle épinière, un pour les maladies cardiaques et un pour l'ischémie critique des membres, une affection douloureuse caractérisée par une réduction du flux sanguin vers les extrémités.
Mais les essais cliniques réduits nécessaires à l'approbation conditionnelle ont suscité l'inquiétude de la communauté scientifique. Selon un rapport publié en 2016 par la Société internationale de recherche sur les cellules souches, le fait d'autoriser la commercialisation sur la base d'essais à petite échelle pourrait ralentir les évaluations rigoureuses des traitements et «miner la confiance dans les normes scientifiques du domaine»..
De façon anecdotique, certaines personnes ont signalé des problèmes. Un homme, qui a demandé à ne pas être nommé pour protéger sa vie privée, a essayé un traitement appelé HeartSheet pour une affection cardiaque chronique. Il se souvient de l'avoir appris à la télévision en 2012. Ce traitement n'est pas un traitement à base de cellules souches, mais consiste plutôt à créer une mince feuille de tissu à l'aide de cellules musculaires greffées extraites de la cuisse d'un patient et à les placer sur le cœur chirurgie de la chorale. Yoshiki Sawa, l’un des co-créateurs de la technologie et chirurgien à l’Université d’Osaka au Japon, a déclaré à cet homme qu’il serait un bon candidat.
L’homme s’inquiétait de ce que peu de personnes atteintes de sa maladie, appelées cardiomyopathies dilatées, avaient reçu le traitement et qu’il n’avait jamais subi de chirurgie cardiaque auparavant. Mais il a laissé sa chance.
L'homme dit qu'il n'a jamais senti que son état s'améliorait. Neuf mois plus tard, il a soudainement commencé à ressentir un essoufflement qu'il n'avait jamais connu auparavant. Diagnostiqué d'insuffisance cardiaque, il a été hospitalisé pendant un mois. Un mois après sa libération, il a de nouveau été hospitalisé.
Un peu plus d'un an après avoir essayé la procédure, on lui a dit qu'il avait besoin d'une transplantation cardiaque. "On m'avait dit que les choses empiraient, mais qu'il n'était pas clair si HeartSheet était à blâmer", dit-il.
Sans plus d'informations, il est impossible de dire si HeartSheet a contribué à l'insuffisance cardiaque de l'homme. Ce n'est qu'un cas et d'autres explications sont possibles. Mais l'incertitude illustre une partie du problème. L’essai clinique ayant conduit à l’approbation conditionnelle de HeartSheet n’a inclus que sept personnes. On en sait peu sur le taux et le type d'événements indésirables que les personnes pourraient rencontrer.
La valeur des essais randomisés contrôlés par placebo est au cœur du débat sur la politique du Japon. Celles-ci sont classiquement considérées comme la référence en matière de recherche clinique, mais le gouvernement japonais a adopté une position suggérée par la Société japonaise pour la médecine régénérative en 2012, selon laquelle les conceptions d'essais visant à prouver l'efficacité ne devraient pas toujours nécessiter des groupes de contrôle recevant un placebo ou des traitements conventionnels. .
Sawa a déclaré que la progression naturelle des personnes atteintes du trouble de l’homme était une dégénérescence constante. Cinq des sept personnes qui ont reçu HeartSheet n’ont pas empiré et le traitement semblait donc aider. Cependant, une étude menée au Japon sur environ 3 500 personnes montre que la plupart des personnes présentant une sévérité similaire de la maladie cardiaque que les personnes participant à l’essai de Sawa s’améliorent ou sont stables sans intervention drastique.. Sawa n'a pas répondu à une demande de commentaire.
Le ministère japonais de la Santé s’est tenu fermement aux essais cliniques de la médecine régénérative, contrôlés par placebo. Suite à la critique d'un traitement pour traumatisme médullaire appelé STR01 qui a été mis en vente en mai, Shinji Miyamoto, représentant du ministère de la Santé, a affirmé que les expériences à double insu sur le traitement étaient «» et a déclaré qu'une procédure simulée ou un placebo » soulèverait des problèmes éthiques ».
Les bioéthiciens discutent depuis longtemps des dommages potentiels causés par les traitements fictifs dans les essais cliniques et s’ils sont équitables pour les participants. Certains sont certainement trop invasifs, explique Jonathan Kimmelman, bioéthicien à l’Université McGill à Montréal (Canada), qui a conseillé le gouvernement japonais sur la politique en matière d’essais cliniques. Mais les médecins qui étudient les thérapies à base de cellules souches pour les lésions de la moelle épinière disent qu’un essai contrôlé par placebo pour cette affection serait relativement facile.
Osamu Honmou, neurochirurgien de l’Université de médecine de Sapporo au Japon et proposant STR01, avait déjà préconisé des essais à double insu contrôlés par placebo pour prouver l’efficacité du traitement chez les personnes ayant subi un AVC. Selon une publication de 2016, il s’attendait à être en train de mener un tel procès à ce jour. Mais il n'a pas répondu à La natureDemande des éclaircissements sur ce qui rend ces essais appropriés pour traiter les dommages causés par un accident vasculaire cérébral, mais pas pour les blessures à la colonne vertébrale. Un représentant du ministère de la Santé a déclaré qu'une procédure fictive serait contraire à l'éthique dans ce dernier cas car les patients ont besoin d'un traitement dans un laps de temps donné, après quoi le traitement pourrait se révéler moins efficace. De tels arguments supposent toutefois que la procédure est efficace.
Plusieurs scientifiques de renom au Japon ont dit La nature STR01, également connu sous le nom de Stemirac, n’aurait pas dû être approuvé pour des lésions à la moelle épinière. «Le cabinet d’Abe a besoin de toute urgence d’un ou de deux exemples de réussite dans le domaine scientifique», déclare un cardiologue, qui ne voulait pas être nommé. «Le cabinet d’Abe est trop agressif.» L’administration n’a pas répondu aux demandes de commentaires.
Ambitions globales
Malgré des failles dans le système, le Japon tente de faire adopter ses politiques de médecine régénérative ailleurs, en partie pour sécuriser les marchés de ses traitements. Selon un communiqué publié en mars par la division de la réglementation des médicaments du ministère de la Santé, le gouvernement finance des programmes de sensibilisation visant à "diffuser le modèle japonais de réglementation des produits de médecine régénérative, à renforcer la confiance envers les organismes de réglementation japonais et à introduire le modèle de réglementation japonais dans d'autres pays". .
Les efforts semblent avoir un impact, dit Sato. Taiwan a élaboré une loi sur l’approbation conditionnelle pour les médicaments régénératifs basée sur la législation japonaise, et la Corée du Sud a approuvé un système similaire à celui du Japon en août. L’Inde a mentionné le système japonais dans les délibérations qui ont abouti à sa première approbation conditionnelle en médecine régénérative en 2015. Et cette année, la Chine continentale a annoncé un projet de politique qui donnerait aux hôpitaux la liberté d’utiliser les cellules souches en tant que «pratique médicale». «Plusieurs autres pays ont réagi de la même manière, en donnant la priorité à une vision biaisée de la compétitivité économique par rapport au bien-être du patient», a déclaré Sipp.
Certains espèrent voir un système similaire au Royaume-Uni et disent que le moment – avec la sortie imminente du pays de l’Union européenne – est juste. Dans une interview accordée à la BBC en février 2018, Ajan Reginald, cofondatrice et directrice générale de Celixir, une société basée à Stratford-upon-Avon, au Royaume-Uni, qui fabrique une thérapie cellulaire appelée Heartcel pour les maladies cardiaques, a déclaré que le Brexit pourrait Royaume une chance d'introduire sa propre voie réglementaire accélérée.
«Certaines personnes au Royaume-Uni sont très enthousiastes à l'idée d'adopter le modèle japonais», déclare Patricia Murray, biologiste des cellules souches à l'Université de Liverpool, au Royaume-Uni. Selon elle, le genre de déréglementation pratiquée au Japon «permettra aux entreprises de vendre leurs faux traitements directement aux consommateurs».
Et le rythme rapide du développement a représenté un défi pour les régulateurs ailleurs. La FDA a été soumise à une pression croissante des entreprises et des groupes de patients – y compris l’Institut de Californie pour la médecine régénérative et le groupe de réflexion conservateur The Heartland Institute – à adopter une approche plus proche de celle du Japon..
Marks dit que c'est un problème parce que les gens pointent vers le Japon et disent: «Vous n'approuvez rien, à la FDA." "Marks répondait à des questions lors d'une conférence sur le journalisme médical à Baltimore, dans le Maryland, en mai. a affirmé que son groupe veut voir de nouveaux traitements mis à disposition. "Nous voulons simplement voir qu'ils sont sûrs et efficaces."
Lee Buckler, directeur général de la société de médecine régénérative RepliCel à Vancouver, Canada, qui a cédé son produit de rajeunissement de la peau sous licence à la société de cosmétiques Shiseido basée à Tokyo en 2016, considère cette pression comme un atout. Il dit que les personnes qui souhaitent un accès rapide aux médicaments voient ce qui se passe au Japon et «demandent un accès similaire dans leur pays».
La fierté suscitée par les réalisations du Japon dans les domaines de la biologie des cellules souches et de la médecine régénérative a joué un grand rôle dans les efforts visant à développer l’industrie. Mais Yamanaka, qui est l’un des visages les plus en vue de ces réalisations, est resté relativement silencieux sur les questions de déréglementation.
Contrairement aux courants rapides dans le pays, l’institut Yamanaka, qui se consacre à l’introduction de traitements à base de cellules souches dans la clinique, ne semble pas disposé à se lancer dans un essai clinique. «Un contrôle en double aveugle devrait être envisagé chaque fois que possible», a déclaré Yamanaka. La nature. Et bien qu'il comprenne que cela peut être difficile pour certaines thérapies cellulaires, même dans ces cas, «les scientifiques devraient faire de leur mieux pour rendre les essais cliniques aussi objectifs et scientifiques que possible».
En l'absence de mesures objectives et scientifiques, il devient difficile de savoir en quoi et à qui faire confiance, selon certains chercheurs en cellules souches. «Il y a un problème», dit Takahashi. «La loi a été faite pour les hommes de bonne nature, mais il y en a beaucoup qui ne sont pas bons.» Pourtant, elle adopte une vision à long terme: «Dans 10 ans, la thérapie cellulaire sera très bonne. Nous pouvons donc tolérer les critiques maintenant. "
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