Deux types d'arthrite motrice des fibroblastes

Les fibroblastes sont un type de cellules présentes dans tous les tissus du corps. Ils aident à maintenir l’intégrité structurelle des tissus conjonctifs en sécrétant la protéine collagène et d’autres composants du matériau qui comprend la matrice extracellulaire, qui fournit un support aux cellules voisines.. Malgré leur rôle crucial dans le maintien d’une architecture tissulaire saine, il est de plus en plus évident que les fibroblastes peuvent également contribuer à l’inflammation et à la lésion tissulaire dans diverses maladies auto-immunes, notamment la polyarthrite rhumatoïde, affection caractérisée par une inflammation persistante, une érosion osseuse et la destruction de cartilage dans les articulations. , Croft et al. rapportent des preuves indiquant que la progression de la polyarthrite rhumatoïde est provoquée par deux populations de fibroblastes présentant des profils d'expression génique distincts, situées dans différentes régions de l'articulation et contribuant à différents aspects de la maladie.

Auparavant, il n'était pas clair si une seule population de fibroblastes contribue à la destruction des articulations observée dans la polyarthrite rhumatoïde ou si différents types de fibroblastes ayant des activités fonctionnelles distinctes sont impliqués, comme cela semble être le cas dans d'autres maladies dans lesquelles les fibroblastes jouent un rôle clé. Pour étudier cela, Croft et ses collègues ont examiné des échantillons de la membrane synoviale (couches de cellules entourant une articulation) de personnes atteintes de polyarthrite rhumatoïde. Ils ont découvert qu'une forte expression de la protéine FAPα dans ces tissus était fortement liée au développement de la forme progressive de la maladie.

En étudiant un modèle murin d'arthrite, les auteurs ont utilisé une technique d'imagerie pour suivre l'expression de FAPα dans des cellules.. Cela a montré que des niveaux plus élevés d'expression de FAPα sont en corrélation avec une plus grande sévérité du gonflement inflammatoire des articulations de la cheville. On a constaté que les cellules exprimant FAPα migraient vers l'os et le cartilage – un comportement indispensable pour que les cellules provoquent la destruction à cet endroit.

Pour caractériser les fibroblastes exprimant FAPa, les auteurs ont utilisé une technique appelée cytométrie de masse. Cela leur a permis d'identifier deux populations distinctes dans l'articulation (Fig. 1), une population résidant dans la membrane synoviale dans une région appelée couche de revêtement (LL) et l'autre située dans la sous-couche de revêtement (SL). Que la protéine Thy-1 (également appelée CD90) soit exprimée ou non par ces cellules offre un moyen de distinguer les deux populations, car l'expression de Thy-1 est associée uniquement aux cellules de la SL. Petite ferme et al. ont constaté que ces deux populations cellulaires augmentaient dans les articulations de souris lorsque l'arthrite se développait, le nombre de fibroblastes dans la SL étant en corrélation avec la gravité de l'inflammation et le nombre de fibroblastes dans la LL étant associé à des lésions du cartilage. Cela a fourni des données cruciales indiquant que différentes populations pourraient jouer un rôle dans différents aspects de la polyarthrite rhumatoïde.

Les auteurs ont cherché à savoir s'il existait d'autres indications selon lesquelles ces deux populations de cellules représentaient des sous-ensembles uniques dotés de rôles fonctionnels distincts. Utiliser leur modèle de souris et effectuer un séquençage d'ARN monocellulaire des cellules isolées de la membrane synoviale au sommet de l'inflammation (isolées de manière à exclure les cellules immunitaires), les auteurs ont identifié cinq groupements cellulaires présentant des profils d'expression génique distincts. Un groupe correspondait aux cellules dépourvues de Thy-1 exprimant FAPa dans la LL et les quatre autres étaient des sous-populations distinctes de cellules exprimant FAPa et Thy-1 dans la SL. Ces cellules SL ont exprimé de nombreux gènes qui codent pour des molécules de signalisation appelées cytokines, associées au fonctionnement du système immunitaire et à l'inflammation. En revanche, les cellules de la LL exprimaient des gènes associés à l'érosion du cartilage et des os. Ces schémas distinctifs d’expression génique suggèrent que les deux populations cellulaires pourraient remplir des fonctions ne se chevauchant pas. in vivo.

Pour évaluer le rôle fonctionnel des fibroblastes, les auteurs ont utilisé leur modèle murin d'arthrite. d'épuiser les fibroblastes pendant les phases d'initiation et d'entretien de la maladie. La déplétion de tous les fibroblastes exprimant FAPα a entraîné une réduction substantielle du nombre de cellules dans la membrane synoviale, suggérant une réduction générale de l'inflammation. La perte de cellules exprimant FAPα était également corrélée à une réduction de l'épaisseur de l'articulation de la cheville par rapport à celle chez les animaux chez lesquels les fibroblastes n'avaient pas été épuisés.

De manière frappante, la réduction de l’inflammation synoviale et de la destruction des articulations, quantifiée par l’évaluation du degré de perte de cartilage et d’os, a été observée, que les fibroblastes soient épuisés tôt ou tard dans l’évolution de la maladie. Cette protection contre la progression de la maladie était en corrélation avec une perte des deux populations de fibroblastes, mais pas avec une perte de péricytes, un type de fibroblaste associé à des vaisseaux sanguins. La réduction de l'inflammation s'est accompagnée d'une diminution des cellules immunitaires telles que les neutrophiles, les monocytes et les macrophages, qui sont les principaux moteurs de l'inflammation. Il est intéressant de noter que les macrophages de la membrane synoviale de souris appauvries en cellules FAPα présentaient un schéma d’expression génique caractéristique d’un état anti-inflammatoire. Cela soulève la question de savoir si les macrophages associés à une maladie sont une source de cytokines pro-inflammatoires et si ces cellules acquièrent un profil anti-inflammatoire lorsque le nombre de cellules exprimant FAPα est réduit.. Toutefois, cela n'a pas été spécifiquement confirmé par les auteurs.

Pour tester directement les contributions individuelles des deux populations de fibroblastes, les auteurs ont isolé des cellules exprimant ou dépourvues de Thy-1 et les ont injectées dans les articulations enflammées de souris arthritiques. Les souris ayant reçu des fibroblastes exprimant Thy-1 ont développé une arthrite inflammatoire plus sévère, mais pas une destruction plus importante du cartilage ou des os que celle des animaux n'ayant pas reçu de greffe cellulaire. En revanche, l’injection de fibroblastes dépourvus de Thy-1 n’a pas d’effet sur le niveau d’inflammation, mais l’érosion osseuse est plus importante que chez les animaux qui n’ont pas été transplantés. Les auteurs ont conclu que le sous-ensemble de fibroblastes exprimant Thy-1 provoquait l'inflammation en produisant des cytokines, alors que le sous-ensemble de fibroblastes dépourvu de Thy-1 contribuait à la destruction des os et du cartilage.

Pour examiner si leurs découvertes pourraient avoir une incidence sur une maladie humaine, les auteurs ont examiné des échantillons de cellules de la membrane synoviale de personnes atteintes de polyarthrite rhumatoïde ou d'arthrose, une forme d'arthrite caractérisée par des lésions articulaires mais peu ou pas d'inflammation.. Ils ont découvert que les personnes atteintes de polyarthrite rhumatoïde avaient une population de fibroblastes exprimant les FAPα et Thy-1 plus importante que les personnes souffrant d'arthrose. Des études futures devraient déterminer si les fibroblastes qui expriment la FAPa mais manquent en Thy-1 sont présents en plus grand nombre dans la LLC synoviale de personnes atteintes de polyarthrite rhumatoïde ou d'arthrose que dans la LLC de personnes en bonne santé, car cela n'a pas été spécifiquement examiné par les auteurs. prédit par leur modèle.

Ces découvertes intéressantes soulèvent la possibilité que des stratégies cliniques soient développées pour l’épuisement sélectif, le remplacement ciblé ou la conversion fonctionnelle de sous-populations de fibroblastes. De telles approches pourraient un jour offrir des options de traitement non seulement pour la polyarthrite rhumatoïde, mais pour un large éventail de maladies inflammatoires chroniques.

Intérêts financiers concurrents

Employeur de T.A.W. Pfizer a approuvé des produits pour la polyarthrite rhumatoïde.