La pression régule la fonction des cellules immunitaires

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Une réponse immunitaire efficace aux signes généraux d'infection, régulée par la branche du système immunitaire appelée immunité innée, est essentielle pour éliminer les bactéries indésirables. Une telle réponse devrait alors se terminer lorsque l’infection est trop lourde et bloque toute réponse inflammatoire indésirable. Les processus qui déterminent l'efficacité ou le dysfonctionnement de l'inflammation présentent un intérêt thérapeutique considérable, étant donné le manque de stratégies disponibles pour cibler l'inflammation nocive tout en préservant les défenses bénéfiques de l'hôte. Les efforts visant à comprendre comment les cellules immunitaires réagissent à l'inflammation ont à leur tour attiré l'attention sur les processus de régulation immunitaire. Ceux-ci incluent les processus impliqués dans la détection des dommages associés à l'infection, ainsi que ceux nécessaires pour reconnaître d’autres changements liés à l’infection, tels que des altérations de la ou les niveaux d'oxygène,. , Solis et al. révèlent que les signaux mécaniques générés dans le poumon de la souris sont détectés par les cellules immunitaires et sont des régulateurs essentiels de la réponse immunitaire.

Les cellules myéloïdes du système immunitaire – un groupe comprenant des macrophages et des monocytes – sont exposées à diverses forces physiques, par exemple celles rencontrées lors de la pénétration de vaisseaux sanguins dans les tissus.. Les cycles de la force mécanique se produisent dans des organes tels que les poumons, dans lesquels les tissus sont comprimés pendant la respiration. Ces forces sont elles-mêmes sujettes au changement d'état pathologique; par exemple, lorsque le tissu gonfle pendant une réponse inflammatoire. Solis et ses collaborateurs rapportent que les macrophages et les monocytes peuvent répondre aux signaux mécaniques perçus via un canal ionique mécanosensoriel appelé PIEZO1 situé à la surface de leur cellule.

Pour comprendre si l'exposition des cellules myéloïdes à des forces mécaniques pouvait directement réguler la fonction des cellules immunitaires, les auteurs ont généré des souris dépourvues de PIEZO1 dans les cellules myéloïdes. En utilisant un in vitro système, les auteurs ont soumis les cellules immunitaires à des cycles de changement de pression imitant ceux rencontrés dans le poumon, appelé pression hydrostatique cyclique. Les auteurs ont comparé les macrophages et les monocytes de type sauvage et déficients en PIEZO1, ce qui a révélé que la pression hydrostatique cyclique induit un profil d'expression génique pro-inflammatoire dans les cellules de type sauvage qui dépend de PIEZO1. Ce profil d'expression comprenait des gènes contrôlés par la protéine facteur de transcription HIF1α, un régulateur clé de l'expression des gènes nécessaire au fonctionnement et à la survie des cellules myéloïdes.. Fait intéressant, cette réponse d'expression génique pro-inflammatoire n'était pas affectée par l'ampleur de la pression rencontrée.

Pour comprendre les mécanismes à l'origine de cette réponse transcriptionnelle, les auteurs ont étudié les macrophages déficients en HIF1α. Ils ont découvert que les cellules étaient incapables de développer une réponse d'expression génique pro-inflammatoire à la pression hydrostatique cyclique. Les auteurs révèlent que soumettre les cellules de type sauvage à ce type de pression dans le in vitro système entraîne un afflux d’ions calcium dans les cellules par le canal PIEZO1, ce qui entraîne une accumulation de HIF1α (Fig. 1). Cette augmentation de HIF1α induite par PIEZO1 a nécessité la production de l'hormone endothéline 1, qui agit dans une voie de signalisation qui stabilise HIF1α dans les cellules.,. L'endothéline 1 est sécrétée par les cellules et agit en se liant à son récepteur, soit sur la cellule qui l'a sécrétée, soit sur une cellule voisine.

Figure 1 | Les cellules immunitaires dans les poumons répondent à la pression en déclenchant une réponse de défense. En étudiant les cellules immunitaires de souris développées in vitro et modèles murins d'infection bactérienne du poumon, Solis et al. ont étudié la manière dont les cellules immunitaires, appelées monocytes, répondent aux cycles de pression qui se produisent pendant la respiration. Ils se sont concentrés sur les structures du poumon appelées alvéoles, qui sont les «sacs à air» de cet organe. Les auteurs rapportent que la pression active une protéine du récepteur mécanosensoriel appelée PIEZO1 sur les monocytes, ce qui déclenche un afflux d'ions calcium2+). Cela conduit à l'expression de l'hormone endothéline 1 (ET1), sécrétée par la cellule. Lorsqu'il se lie à son récepteur, cela stimule une voie de signalisation qui stabilise la protéine HIFα, qui active l'expression des gènes pro-inflammatoires. Un tel gène code pour la protéine CXCL2, qui est sécrétée par la cellule. CXCL2 attire un type de cellule immunitaire appelée neutrophile, qui pénètre dans le poumon à partir du sang, ce qui lui permet de cibler les bactéries présentes.

Pour tester le rôle de la signalisation médiée par PIEZO1 dans les défenses de l'hôte, Solis et ses collègues ont utilisé un modèle murin de pneumonie dans lequel l'infection est provoquée par la bactérie. Pseudomonas aeruginosa. Comparés aux souris de type sauvage, les animaux modifiés par manque de PIEZO1 dans les cellules myéloïdes avaient moins de cellules immunitaires appelées neutrophiles dans les tissus pulmonaires et des taux inférieurs de molécules de signalisation immunitaire pro-inflammatoires dans les poumons, tels que l'endothéline 1. avait des niveaux inférieurs de la protéine CXCL2, qui attire les neutrophiles. Ces souris avaient des taux plus élevés de bactéries dans leurs poumons et une plus grande propagation bactérienne dans le foie par rapport aux souris de type sauvage.

Les auteurs rapportent que la production d'endothéline 1 n'était pas affectée si PIEZO1 était épuisé dans les macrophages de souris trouvés dans une structure pulmonaire appelée alvéole, ou si le canal ionique était épuisé dans les cellules dendritiques, qui sont un autre type de cellules immunitaires pulmonaires. Cependant, la diminution des monocytes a provoqué une réduction des taux d'endothéline 1, impliquant les cellules comme source de cette hormone. Les auteurs ont confirmé que la production d’endothéline 1 dépendant de PIEZO1 avait un rôle essentiel dans la défense contre les infections, en montrant que l’administration d’endothéline 1 à des souris dépourvues de PIEZO1 dans les cellules myéloïdes réduisait la charge en bactéries indésirables, par rapport à la charge bactérienne chez ces animaux. Les travaux de Solis et de ses collègues concordent avec un modèle dans lequel la mécanosensibilité médiée par PIEZO1 par les monocytes dans les poumons active ces cellules pour produire de l'endothéline 1, entraînant une augmentation du taux de HIF1α et un gène pro-inflammatoire. profil d'expression. À son tour, cela entraîne le recrutement de neutrophiles, qui aident à éliminer les bactéries indésirables.

Ces observations soulèvent des questions clés concernant l’importance plus large de la signalisation PIEZO1 dans d’autres maladies associées à une mécanique pulmonaire altérée, telle que la fibrose pulmonaire. Cette condition est caractérisée par des taux élevés de cellules immunitaires dans les poumons, une réduction de l'élasticité des poumons et un flux d'air restreint. Solis et ses collaborateurs rapportent que les souris dépourvues de PIEZO1 dans les cellules myéloïdes sont protégées contre les lésions pulmonaires dans un modèle murin de fibrose pulmonaire, ce qui suggère que la fonction des cellules immunitaires régulées par PIEZO1 pourrait jouer un rôle dans la maladie humaine. Cela devrait être un domaine de concentration pendant la poursuite de ces études.

Comprendre comment les signaux sont intégrés pour induire une réponse immunitaire efficace nécessitera une compréhension plus profonde que celle que nous avons maintenant. Ceci est pertinent dans ce cas car les cellules immunitaires se déplacent entre différents compartiments du poumon et sont donc exposées à une gamme de signaux environnementaux. Bien que PIEZO1 puisse favoriser une réponse pro-inflammatoire qui favorise l'élimination des bactéries indésirables, la perte de ce canal ionique peut également être bénéfique, car il peut protéger de l'inflammation dommageable associée au modèle murin de fibrose pulmonaire. La dissection des étapes de régulation qui maintiennent une réponse immunitaire équilibrée et efficace sera nécessaire pour explorer des pistes thérapeutiques permettant de cibler les voies mécanosensorielles au cours de l'inflammation pulmonaire.

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