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Le cannabidiol (CBD) est une drogue illégale sans valeur rédemptrice. C'est également un médicament de prescription utile contre l'épilepsie, avec un potentiel considérable pour le traitement de nombreuses autres affections. Et c’est un complément alimentaire naturel ou un «nutraceutique» avec d’innombrables évangélistes de la communauté de la santé et du bien-être. Bien que contradictoires, les trois affirmations sont vraies sous des perspectives différentes et les chercheurs cliniques sont frustrés.
«À New York, vous pouvez vous procurer un produit à base de CBD dans un magasin de lait au lait, mais si je veux faire un essai clinique, je dois acheter un coffre-fort de 2 000 livres et passer six mois de paperasserie et de licences, »Déclare Orrin Devinsky, directeur du centre d’épilepsie complet NYU Langone à New York. Comme la plante de cannabis à partir de laquelle elle provient, le CBD, un type de cannabinoïde, est classé par la US Drug Enforcement Administration de la même manière que l'héroïne et le diéthylamide de l'acide lysergique (LSD) – substances du tableau 1 présentant un «potentiel élevé d'abus». et «pas d'utilisation médicale actuellement acceptée».
Cela va à l’encontre des preuves actuelles. De nombreuses études ont montré que le CBD est une substance sûre et non génératrice d’habitude qui ne produit pas l’effet «élevé» associé au tétrahydrocannabinol (THC), principal composant psychoactif du cannabis.. En 2018, la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis a déterminé qu'Epidiolex, un produit purifié à base de CBD mis au point par GW Pharmaceuticals à Histon, au Royaume-Uni, réduisait efficacement la fréquence des crises épileptiques chez certaines formes rares d'épilepsie pédiatrique. Cette approbation a réconforté la communauté des chercheurs sur les cannabinoïdes, qui reconnaît depuis longtemps le potentiel médicinal du CBD mais qui se heurte au scepticisme et aux contraintes réglementaires sur la route menant au dispensaire.
Parallèlement, les nombreux fabricants qui proposent des huiles, des lotions et des aliments contenant de la CBD comme solution miracle à divers problèmes de santé, souvent avec un minimum de respect des lois locales ou des preuves médicales, placent les avocats de la CDB dans une position inconfortable. «Je reçois des appels et des courriels tout le temps – pas seulement de la part de familles, mais de médecins qui n'ont aucune idée de la façon de répondre aux demandes des patients», a déclaré Yasmin Hurd, directeur de l'Institut de toxicomanie du Mont Sinaï à New York. Ville. "C’est un vrai problème."
Coincé dans les mauvaises herbes
L’approbation décisive d’Epidiolex a été motivée par les investissements importants de GW Pharmaceuticals, ainsi que par le soutien actif des familles d’enfants atteints d’épilepsie qui avaient entendu des anecdotes fascinantes sur les effets de la CDB dans des pays où le cannabis médical était légal. "Il y a environ huit ans, le père d'un patient a déclaré qu'il entendait des histoires sur des familles du Colorado et de Californie qui utilisent des souches à forte densité de CBD pour l'épilepsie de leurs enfants", a déclaré Devinsky. «Il m'a demandé de faire un essai.» En tant qu'étudiant en médecine, il avait appris l'histoire du cannabis à des fins médicales, y compris les utilisations bien documentées de la plante par des médecins du XIXe siècle pour le traitement des convulsions. En effet, le cannabis fait partie de l'arsenal clinique de l'épilepsie depuis plus de 4 000 ans.
La recherche sur la CDB dans les années 1970 et 1980 s'est concentrée sur son interaction avec d'autres cannabinoïdes, en particulier le THC. "Alors que le THC peut induire des symptômes psychotiques, altérer la cognition et rendre les gens anxieux, le CBD semble faire l'inverse", explique Philip McGuire, psychiatre au King’s College de Londres.
Les premiers indices selon lesquels la CDB pourrait supprimer les épisodes d'épilepsie proviennent d'un petit essai clinique en 1980. Il était dirigé par Raphael Mechoulam, chimiste à l’Université hébraïque de Jérusalem, dont les travaux sur la synthèse et la caractérisation biochimique des cannabinoïdes dans les années 1970 avaient conduit les chercheurs à commencer à explorer les propriétés médicinales de la CDB. Un certain nombre d’autres essais portant sur les propriétés pharmaceutiques du composé ont ensuite suivi, bien que les scientifiques qui ont effectué les premières incursions dans la recherche clinique sur la CDB aient dû faire face à une dure bataille. F. Markus Leweke, psychiatre spécialisé en maladie mentale à la Sydney Medical School, en Australie, se souvient d'avoir lutté pendant sept ans pour publier les résultats d'un essai contrôlé randomisé démontrant que la CDB pourrait offrir un traitement efficace des symptômes psychotiques de la schizophrénie.. «Nous avons reçu environ 15 lettres de rejet», a déclaré Leweke. "Et ce document a depuis été cité près de 500 fois."
Quarante ans après le début des travaux de Mechoulam, de nombreux essais contrôlés randomisés ont montré de manière décisive que ce cannabinoïde purifié peut être profondément bénéfique pour les enfants atteints de certains troubles épileptiques. «Au cours de ces essais, nous avons constaté une réduction de 26 à 28% de la fréquence par rapport au placebo dans toutes les crises convulsives pour le syndrome de Dravet et les crises pour le syndrome de Lennox-Gastaut», déclare Devinsky, qui a dirigé plusieurs études de ce type.,. "Certains des patients sont devenus, et restent, sans crise."
Les données précliniques provenant d’études sur des rongeurs et des cultures cellulaires ont laissé entrevoir les avantages potentiels de l’utilisation du CBD pour aider à traiter des troubles allant de la maladie de Parkinson à la douleur chronique. La gamme de conditions dans lesquelles la CBD est testée peut sembler diverse, mais c'est un composé avec des effets physiologiques de grande portée, bien que mal compris,. Antonio Zuardi, psychiatre à l'Université de São Paulo au Brésil, note que quelque 20 mécanismes d'action possibles ont déjà été décrits pour la CDB. "Ces multiples effets pharmacologiques peuvent justifier le large éventail d'activités thérapeutiques possibles."
Le mécanisme de l’action de la CDB sur les récepteurs aux cannabinoïdes est au moins bien compris. Le CBD peut se lier au récepteur cannabinoïde CB1, qui est le même récepteur que le THC cherche dans le cerveau. Contrairement au THC, cependant, le CBD restreint plutôt que d’activer le CB.1 et ne provoque donc pas les effets psychoactifs de son cousin cannabinoïde.
Mais la CDB porte beaucoup de chapeaux. Il semble médier ses effets antiépileptiques en se liant à une protéine appelée GPR55, qui peut sinon déclencher l'apparition de crises en favorisant l'hyperactivation des neurones.. De plus, le CBD agit sur les récepteurs qui interviennent dans la signalisation de la douleur et l'inflammation, ainsi qu'au moins un récepteur du neurotransmetteur sérotonine, la 5-HT.1A. Gabriella Gobbi, psychiatre et neuroscientifique à l’Université McGill de Montréal (Canada), a constaté que l’effet physiologique du CBD sur le cerveau ressemblait à celui des médicaments inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS)., qui sont utilisés pour traiter la dépression clinique. «Après quelques jours, vous obtenez cette sensibilisation de 5-HT1A, comme vous le feriez avec un ISRS, et une signalisation accrue par la sérotonine », dit-elle. Des expériences supplémentaires chez le rat n'ont pas permis de capturer un effet antidépresseur, mais son équipe a découvert que la modulation de la 5-HT par la CBD1A pourrait soulager la douleur neuropathique chez les animaux.
Molécule multitâche
Au-delà de l'épilepsie, les données cliniques à l'appui des avantages médicinaux de la CDB sont plus limitées, principalement en raison de la conception à petite échelle et incohérente des essais. «Nous avons très peu d'essais randomisés à double insu et contrôlés par placebo», explique Gobbi. Mais des progrès intéressants sont en cours pour traiter plusieurs conditions.
La psychose – en particulier dans le contexte de la schizophrénie – est l’un de ces domaines prometteurs. En 1995, Zuardi et Mechoulam ont signalé le cas d'une personne atteinte de schizophrénie qui ressentait un soulagement significatif de ses symptômes lorsqu'elle était traitée avec de fortes doses de CBD.. Plusieurs études cliniques ultérieures à petite échelle ont mis en évidence des signes d'efficacité similaires. Dans leur procès révolutionnaire, Leweke et ses collègues ont soumis le composé à un test particulièrement rigoureux en comparant ses effets à ceux d’amisulpride, un médicament puissant contre la schizophrénie. «Nous avons constaté une diminution significative des symptômes avec le temps pour les deux composés, et le CBD a de loin battu l'amisulpride en termes d'effets secondaires», a déclaré Leweke. L’équipe a également trouvé un indice sur le mécanisme par lequel la CBD pourrait exercer ses effets antipsychotiques: le traitement à la CBD était associé à des taux élevés d’anandamide, un cannabinoïde produit par le corps qui semblait offrir une protection contre la psychose.
McGuire et ses collègues ont mené un essai contrôlé randomisé qui a montré que la CBD peut avoir un effet additif lorsqu'elle est utilisée avec des antipsychotiques classiques.. Ensemble, ils étaient mieux en mesure de contrôler des symptômes tels que des hallucinations et des délires que les médicaments conventionnels seuls. Son équipe a reçu des fonds pour un vaste essai international visant à déterminer si le CBD peut être développé en tant que médicament autorisé pour le traitement de la psychose.
Les troubles anxieux sont un autre problème de santé mentale que le CBD a pu aider à soulager. Zuardi et ses collègues ont utilisé un test simulant le fait de parler en public pour montrer qu'un prétraitement avec une seule dose de CBD peut réduire l'inconfort associé chez les personnes atteintes de trouble d'anxiété sociale.. Un effet similaire a été observé chez des personnes en bonne santé dans des situations d'anxiété, et plusieurs chercheurs explorent le CBD comme moyen de soulager le stress social chez les personnes atteintes de troubles du spectre autistique. Devinsky note que beaucoup de ses patients atteints d'épilepsie ont également été diagnostiqués avec un trouble du spectre autistique et il est impliqué dans deux essais cliniques visant à vérifier si le CBD peut réduire de manière significative l'irritabilité et l'anxiété des autistes. "De nombreux parents ont voulu garder leurs enfants, même si les crises ne se sont pas améliorées, car ils sont plus calmes et dorment mieux", dit-il.
Et bien que le cannabis ait été diabolisé en tant que passerelle vers des substances plus dangereuses, Hurd a découvert qu’il pouvait contenir un antidote efficace contre les dépendances potentiellement mortelles. Après avoir constaté que les rats ayant une dépendance à l'héroïne étaient moins susceptibles de rechercher l'opioïde lors d'un traitement au CBD, elle a commencé à rechercher si le CBD pouvait avoir le même effet sur les personnes dépendantes aux opioïdes. Sur la base d'une étude pilote encourageante, Hurd et son équipe ont mené un essai contrôlé randomisé chez 42 consommateurs d'héroïne abstinents, qui avaient évité de prendre le médicament jusqu'à trois mois après des années d'usage intensif ou de routine.. Les chercheurs ont ensuite exposé les participants à des objets liés à la drogue et à des vidéos montrant la consommation d'héroïne – signaux qui provoquent normalement de fortes fringales chez les personnes dépendantes – et ont ensuite mesuré les réactions déclarées par les participants et les indicateurs physiologiques de stress et d'anxiété. «Le besoin impérieux de queue est associé à une augmentation du taux de cortisol et de la fréquence cardiaque, et le CBD a réduit celui-ci», dit-elle. Les participants recevant de la DBC ont également signalé des niveaux plus faibles de désir de consommation et d'anxiété par rapport au groupe placebo, et Hurd note que les effets bénéfiques ont persisté pendant une semaine après l'administration finale du DBC.
Une livraison difficile
Malgré ses promesses, l’impact de la CDB en tant que drogue a été mitigé. Fait important, c'est relativement sûr. Les effets indésirables le plus souvent associés à une dose élevée d’Epidiolex sont les suivants: problèmes digestifs, éruptions cutanées et somnolence, ainsi que la possibilité de lésions hépatiques chez les patients prenant certains autres médicaments. Par exemple, Devinsky note que les patients recevant de l'acide valproïque pour traiter des convulsions ou des migraines pourraient présenter un risque élevé. Mais dans de nombreux essais de la CDB menés jusqu'à présent – en particulier dans le domaine des antipsychotiques, connus pour leurs effets secondaires importants -, la CBD s'est avérée plus tolérable que les alternatives existantes. «Les effets secondaires n’étaient pas significativement plus graves qu’avec le placebo», déclare McGuire dans son étude de 2018 sur la CBD chez les personnes atteintes de schizophrénie..
Ceci est important car les gens ont généralement besoin de fortes doses du médicament pour bénéficier d'un avantage clinique – dans de nombreuses études, les doses utilisées atteignent 1 gramme ou plus. En effet, le corps absorbe mal la CBD, la plus grande partie de chaque dose étant excrétée avant qu'elle puisse agir. «Si vous le prenez oralement, la biodisponibilité se situe entre 4 et 6%, ce qui est terrible», déclare Devinsky. «Si vous le prenez après un repas gras, vous pouvez en obtenir jusqu'à 16-20%». Zuardi a noté que son groupe observe régulièrement une courbe dose-réponse en forme de cloche pour le CBD. Par exemple, alors que 300 milligrammes de CBD peuvent réduire l’anxiété d’une personne, il se peut que la même personne ne reçoive aucun soulagement avec une dose de 100 milligrammes ou de 900 milligrammes. Pour compliquer davantage les choses, cet endroit idéal pour le dosage du CBD peut différer non seulement entre les symptômes, mais également entre les patients.
C’est l’une des raisons pour lesquelles les chercheurs déconseillent l’automédication avec des produits à base de CBD destinés aux consommateurs. Le CBD est disponible dans les magasins du monde entier, mais la légalité de telles ventes varie considérablement. Au Canada, la vente de cannabis et de ses dérivés est légale, alors que l'Union européenne autorise la vente de CBD dérivé de chanvre (variétés de cannabis à faible teneur en THC), mais pas de marijuana (cannabis à teneur élevée en THC). Aux États-Unis, le dernier Farm Bill, promulgué en 2018, légalise potentiellement la production de CBD à partir de chanvre sous certaines conditions – bien que la vente de produits à base de CBD reste généralement illégale. Indépendamment de la situation juridique au niveau fédéral, la commercialisation de la CDB reste une affaire de liberté aux États-Unis – chaque État adopte ses propres lois et la FDA n'a pris que des mesures limitées pour appliquer les lois fédérales sur la CDB. "Ils ont envoyé des avis aux sociétés qui ont fait des réclamations médicales, mais c'est à peu près tout", a déclaré Marcel Bonn-Miller, psychologue à l'Université de Pennsylvanie, à Philadelphie, et directeur scientifique mondial de Canopy Growth Corporation, une entreprise de cannabis Smiths Falls, Canada. (Un porte-parole de la FDA a répondu que l'agence «travaille rapidement pour continuer à clarifier notre autorité réglementaire sur les produits contenant du cannabis et des composés dérivés du cannabis comme le CBD».)
De nombreuses allégations de ce type vont au-delà des preuves médicales, notamment en ce qui concerne les préparations à base de CBD censées prévenir le cancer ou traiter la maladie d’Alzheimer. Cependant, même les produits qui revendiquent des revendications plus modestes peuvent être problématiques. En 2017, Bonn-Miller et ses collègues ont effectué des analyses chimiques sur 84 produits achetés en ligne auprès de 31 entreprises et ont constaté que seulement 31% d'entre eux étaient étiquetés avec précision en ce qui concerne le contenu en CBD.. De plus, de nombreuses préparations disponibles dans le commerce se sont avérées contaminées par des doses intoxicantes de THC, de métaux lourds et de pesticides, ainsi que par des solvants toxiques issus du processus d’extraction au CBD. Dans un cas rapporté par les centres américains de contrôle et de prévention des maladies, jusqu'à 52 personnes en Utah sont tombées gravement malades ou ont été hospitalisées après avoir utilisé une huile de CBD contenant un cannabinoïde synthétique enivrant. La possibilité d'une telle contamination concerne tous les utilisateurs potentiels, en particulier les personnes cherchant à être soulagées des effets d'un problème de santé. «C’est une chose si vous avez trop de THC dans des oursons gélatineux que vous utilisez avec des amis, mais quelque chose de tout à fait différent si c’est un enfant que vous donnez du CBD pour des raisons médicales», explique Bonn-Miller. "Je ne fais confiance à aucun produit CBD tant que je n'ai pas fait les tests."
Entre deux mondes
La déconnexion réglementaire qui entoure la CDB crée une situation étrange dans laquelle le public peut s'auto-traiter avec un produit potentiellement discutable, alors que les scientifiques doivent faire face à une lutte pour réaliser des essais cliniques de haute qualité. «Le fait que la CDB reste au titre de l'annexe 1 aux États-Unis est inadmissible», déclare Devinsky. Cette classification restrictive, dit-il, "nuit à la recherche".
Il est déjà difficile d’obtenir des quantités suffisantes de CBD de qualité pharmaceutique pour mener un essai clinique bien mené. «C’est extrêmement cher», dit Leweke. «Vous avez besoin d'environ un gramme par jour et le prix catalogue est d'environ 60 euros (67 USD) par gramme.» En effet, l'extraction du CBD à partir de la plante de cannabis est complexe et ardue – et lorsque l'objectif est d'obtenir du CBD. pour une utilisation chez l'homme, la substance doit satisfaire à la barre haute des préparations de qualité clinique, selon lesquelles seules des quantités minimales de THC ou d'autres contaminants sont admissibles. Plusieurs sociétés ont mis au point des stratégies de fabrication de CBD entièrement synthétique, une approche qui élimine essentiellement les problèmes de pureté. Cependant, la CBD synthétique relève toujours de la classification de l'annexe 1 aux États-Unis, ce qui crée des obstacles supplémentaires en termes d'économie et de bureaucratie pour les essais cliniques. Même au Canada, où le cannabis à des fins récréatives a été légalisé, Gobbi décrit un processus de demande complexe et une attente de plus de six mois pour obtenir l'autorisation du gouvernement de mener une étude de la CDB sur des personnes ou des animaux.
Malheureusement, si de telles études ne sont pas réalisées – ou si elles ne le sont pas correctement -, les consommateurs seront laissés à eux-mêmes dans un marché mal surveillé. Dans ce scénario, le bruit des anecdotes personnelles et de l’effet placebo aurait presque certainement pour effet de masquer l’avantage clinique réel, ce qui pourrait compromettre l’avenir d’un médicament potentiellement précieux. «Les humains sont notoirement mauvais quand ils pensent voir des motifs», dit Devinsky. «Lorsque tout le monde est convaincu qu’il n’ya pas de données, j’appelle cela la religion – et la CDB est actuellement la religion de l’individu moyen».
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