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Le métabolisme est crucial pour toutes les cellules vivantes: il fournit de l'énergie ainsi que les composants moléculaires nécessaires à la croissance. Certaines voies métaboliques protègent les cellules contre différents types de stress, y compris le stress oxydatif causé par d'autres processus métaboliques cellulaires ou par des facteurs externes. , Olin-Sandoval et al. décrivez comment les cellules de levure (Saccharomyces cerevisiae) peuvent reprogrammer leur métabolisme de sorte qu’ils soient mieux équipés pour faire face au stress oxydatif provoqué par l’accumulation de molécules chimiquement réactives appelées espèces réactives de l’oxygène (ORO).
Comprendre comment les différentes voies métaboliques d’une cellule interagissent et s’assure de son bon fonctionnement dans diverses conditions environnementales est nécessaire pour concevoir des «usines» de cellules – des cellules génétiquement modifiées pouvant être cultivées pour produire des carburants, des produits chimiques, des aliments ou des produits pharmaceutiques. Il est également important de mieux comprendre les mécanismes moléculaires à la base de diverses maladies humaines, car les changements métaboliques sont associés non seulement à des troubles tels que le diabète et les maladies cardiovasculaires qui étaient classiquement considérés comme des troubles métaboliques, mais également à des affections telles que le cancer et le cancer. La maladie d'Alzheimer.
Les usines de cellules et les cellules humaines subissant des modifications métaboliques prononcées (telles que les cellules cancéreuses) subissent différents types de stress, y compris le stress oxydatif, qui peut être causé par l'accumulation de ROS. Ces molécules perturbent de nombreux processus cellulaires: par exemple, elles endommagent l’ADN et posent des problèmes de repliement des protéines. Les cellules ont donc développé divers mécanismes de défense pour faire face à l'accumulation de ROS.
La principale voie utilisée par les cellules pour lutter contre les ROS accumulées consiste à les réduire chimiquement avec le groupe thiol (SH) du peptide antioxydant glutathion; cette réaction entraîne la formation d'un pont de soufre entre deux molécules de glutathion (Fig. 1). Pour reconstituer les niveaux de glutathion, certaines enzymes séparent le pont soufre en utilisant la molécule cofacteur NADPH comme accepteur d'électrons pour favoriser la réaction. Ainsi, lorsque les cellules subissent un stress oxydatif et doivent épuiser les ROS accumulées, leur demande en NADPH est supérieure à celle des cellules non stressées. Cependant, le NADPH est parfois nécessaire pour la croissance cellulaire rapide; par conséquent, dans les cellules en croissance, il pourrait y avoir moins de NADPH disponible pour la manipulation des ROS accumulées que dans les cellules non en croissance. Olin-Sandoval et al. démontrer qu'en présence de l'acide aminé lysine, les cellules de levure peuvent reprogrammer leur métabolisme de manière à pouvoir affecter davantage de NADPH au traitement des ROS accumulées.
Les auteurs ont découvert ce mécanisme alors qu'ils étudiaient un phénomène précédemment rapporté, mais en grande partie inexpliqué: que les cellules de levure dépourvues de Tpo1, une protéine exportatrice qui élimine un groupe de produits chimiques appelés polyamines de la cellule, sont plus sensibles au stress oxydatif que les cellules de type sauvage.. Olin-Sandoval et al. ont utilisé des analyses d'expression protéique pour démontrer que, par rapport aux cellules de levure de type sauvage, les cellules de levure dépourvues de Tpo1 montrent une expression accrue d'enzymes impliquées dans la production de lysine, l'un des acides aminés utilisés comme éléments de base pour la fabrication de protéines. Cette découverte a conduit les auteurs à supposer que l'exportation de polyamines pourrait être impliquée dans la protection des cellules contre le stress oxydatif.
L'élimination du groupe carboxyle (COOH) de la lysine – c'est-à-dire la décarboxylation de la lysine – produit une polyamine appelée cadavérine. Bien que les cellules de levure n'aient jamais produit de cadavérine, elles produisent une autre polyamine, la putrescine, par décarboxylation de l'ornithine, un acide aminé.. La putrescine est une molécule précurseur nécessaire à la fabrication des polyamines, spermidine et spermine, qui activent un processus de contrôle de la qualité appelé autophagie, dans lequel les composants cellulaires sont dégradés et recyclés.; par conséquent, la putrescine est également essentielle pour protéger les cellules contre le stress.
La lysine et l’ornithine ont des structures moléculaires très similaires et les auteurs ont découvert que Spel, l’enzyme qui décarboxylait l’ornithine, pouvait également décarboxyler la lysine pour générer de la cadavérine. Bien que des expériences avec Spel purifié aient révélé que l’enzyme avait une affinité beaucoup plus faible pour la lysine que pour l’ornithine, Olin-Sandoval et al. ont montré que les cellules de levure peuvent absorber la lysine du milieu de culture environnant pour augmenter sa concentration à l'intérieur de la cellule, de sorte que Spel le convertira ensuite en cadavérine. Ainsi, la lysine récoltée est décarboxylée en cadavérine, qui, à son tour, est exportée de la cellule par Tpo1 (Fig. 1). Bien que la production de cadavérine par Spel s’accompagne d’une production accrue de putrescine, les niveaux de spermidine et de spermine ne sont pas affectés, ce qui suggère que l’absorption de lysine et la production de cadavérine n’affectent pas l’autophagie.
L'augmentation des niveaux de lysine dans les cellules de levure qui recueillent l'acide aminé de l'extérieur de la cellule pourrait déclencher des mécanismes de rétroaction pour inhiber la production de lysine. Dans les cellules de levure, la génération de lysine à partir de l'aspartate d'acide aminé nécessite du NADPH (Fig. 1). Par conséquent, la récolte de lysine de l'extérieur de la cellule permet d'éviter l'utilisation du NADPH dans la production de lysine. En utilisant une modélisation mathématique du métabolisme cellulaire, les auteurs ont constaté qu'une diminution de la production de lysine entraînerait un flux atténué de molécules via la partie oxydante de la voie du pentose phosphate, voie métabolique qui est la source dominante de NADPH. Ainsi, la récolte de niveaux élevés de lysine permet aux cellules stressées de produire plus de NADPH par la voie du pentose phosphate afin de traiter les ROS accumulées. En accord avec cela, les auteurs ont constaté que les cellules collectant la lysine étaient moins sensibles au diamide, un agent du stress oxydatif, que les cellules ne recueillant pas la lysine.
La supplémentation en méthionine, un autre acide aminé dont la synthèse nécessite de grandes quantités de NADPH, améliore également la tolérance des cellules au diamide.. Mais Olin-Sandoval et ses collègues ont constaté que la récolte de lysine était encore meilleure que la supplémentation en méthionine pour améliorer la tolérance au diamide. De plus, les cellules qui récoltaient la lysine présentaient une accumulation de ROS moins importante que celles qui ne récoltaient pas de la lysine. La cadavérine (et la putrescine) améliore-t-elle la tolérance des cellules au stress, en plus des autres effets de la récolte de lysine sur le métabolisme, reste incertaine.
De nombreux processus métaboliques sont conservés au cours de l'évolution entre les cellules de levure et de mammifère, et la levure est un organisme modèle largement utilisé pour l'étude des cellules humaines.. Les auteurs ont donc également évalué si la récolte de lysine constituait un mécanisme général d’amélioration de la tolérance au stress et l’ont en effet constaté dans plusieurs autres espèces de levure, ainsi que chez Bacillus subtilis, une espèce du groupe de bactéries à Gram positif. Cependant, bien que les auteurs aient démontré que plusieurs lignées de cellules humaines différentes pouvaient récolter de la lysine, la récolte de lysine ne rendait pas ces cellules plus tolérantes au stress oxydatif. Ceci est probablement dû au fait que les cellules humaines ne peuvent pas synthétiser la lysine elles-mêmes et n'ont donc pas besoin d'un apport de NADPH pour soutenir la biosynthèse de la lysine; dans ces cellules, la récolte de lysine ne libérerait pas la capacité de créer du NADPH.
Malgré le manque d'effets protecteurs de la récolte de lysine sur les cellules humaines, les résultats sont toujours intéressants, car ils fournissent une excellente démonstration de la façon dont interagissent des voies métaboliques apparemment non liées. De plus, ils illustrent comment un processus apparemment simple – à savoir la récolte et la décarboxylation de la lysine – peut conduire à une reprogrammation métabolique majeure entraînant une augmentation de la capacité de la cellule à produire du NADPH. Outre ces résultats généraux, l’étude est également pertinente pour les efforts visant à utiliser la levure comme système de fabrication de cellules, car le stress oxydatif pose des problèmes majeurs pour de nombreux processus de production dans de telles usines de cellules.. Les résultats de cette étude indiquent que la supplémentation en lysine d'un milieu de cellules de levure pourrait aider les cellules à surmonter ce stress et ainsi améliorer l'efficacité de la production de divers produits chimiques de valeur.
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