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Onja se débat ce soir – ses mains glissent sans cesse sur une barre de préhension miniature utilisée pour mesurer sa force. «Allez, tu peux faire mieux», crie Zeph Pendleton, qui soutient délicatement le lémurien souris alors qu'elle tente de se maintenir fermement. Finalement, l’animal met ses doigts autour du bar et le tire. Il enregistre une force de 1 kilogramme, impressionnant pour une créature ne pesant que 41 grammes. «Bien», déclare Pendleton, assistante de recherche qui travaille ici dans la forêt tropicale humide du Centre ValBio, une station de recherche du parc national de Ranomafana à Madagascar.
Baignée dans une lumière rouge tamisée, Pendleton, venue de l'Université de Stanford en Californie, met Onja à l'épreuve. Il la fait placer ses mains sur un iPhone modifié pour mesurer l'activité électrique de son cœur. Il vérifie sa longueur et son poids – elle a gagné 2 grammes en moins d’une semaine – puis prend une photo, puis enregistre les informations dans une base de données en constante expansion sur l’un des primates les plus petits et les plus abondants de la planète.
Finalement, Pendleton pousse Onja dans une cage et la recouvre d’un sac noir pour protéger les yeux de la créature nocturne pendant qu’il la transporte dans le couloir lumineux et revient dans la forêt tropicale.
Onja, qui se traduit par une vague océanique, est l’un des quelque 500 animaux étudiés jusqu’à présent dans le projet sur les lémuriens de souris, une collaboration qui vise à analyser la génétique de ce minuscule primate prosimien. Une idée originale du biochimiste de Stanford Mark Krasnow, le projet étudie une importante population de lémuriens gris et marron – Microcebus murinus et Microcebus rufus, respectivement – dans la nature pour déterminer comment leurs gènes sont liés aux différences de biologie, de santé et de comportement.
Krasnow pense que le lémurien de souris pourrait devenir un animal important pour la recherche en génétique, rivalisant potentiellement avec la souris de laboratoire commune Mus musculus, du moins pour certaines questions. Sur le plan génétique, les lémuriens souris sont plus étroitement apparentés aux humains, tout en conservant nombre des avantages des souris en termes de petite taille, de reproduction rapide et de portées relativement grandes. En tant que tels, ils peuvent apporter des éclaircissements sur certaines questions relatives à la biologie humaine et à la maladie, ce que les souris ne peuvent tout simplement pas: «Vous entendez beaucoup parler des succès obtenus par les souris dans l’élucidation de la biologie humaine», déclare Krasnow. "Ce que vous n'entendez pas, ce sont les aspects de la biologie humaine qui ne sont pas imités chez la souris", des comportements aux maladies et aux traits physiques. Les lémuriens pourraient contribuer grandement à résoudre ce problème, affirme-t-il.
Bien qu’il soit difficile d’établir un nouvel organisme modèle, les scientifiques et les organismes de financement prennent en compte le lémurien de souris. Les chercheurs ont séquencé son génome (), et Krasnow et ses collaborateurs de Stanford et du Biohub Chan Zuckerberg de San Francisco, en Californie, publieront prochainement un atlas monocellulaire de la créature – une description détaillée de l'activité du gène dans des centaines de milliers de les cellules de partout dans le corps de l'animal. Ce serait le deuxième atlas cellulaire d'un mammifère, après la souris. De plus, plusieurs laboratoires du monde entier ont déjà établi des colonies de lémuriens afin d’explorer des sujets aussi variés que la maladie d’Alzheimer et son évolution.
Une décennie après le début du projet, Krasnow dit que c'est déjà un «énorme succès». Son équipe a identifié des dizaines de traits distinctifs de lémuriens de souris, dont bon nombre sur le plan médical, tels que les arythmies cardiaques, les troubles du mouvement et l'hypercholestérolémie. Les chercheurs commencent maintenant le travail difficile consistant à relier ces traits aux mutations trouvées dans les génomes des animaux, une approche qui pourrait révéler la base génétique des comportements complexes des primates et de la maladie humaine.
«J'adore l'idée d'utiliser un nouveau modèle», déclare Rochelle Buffenstein, biologiste comparative à la société anti-âge de Google, Calico, dans le sud de San Francisco. «Les souris ont apporté une énorme contribution à la biologie, mais elles ne peuvent pas aller plus loin. Les remèdes contre l’obésité et la maladie d’Alzheimer chez la souris n’ont jamais été traduits pour l’homme », déclare Buffenstein, pionnière des efforts visant à utiliser le rat-taupe nu (Heterocephalus glaber) en tant qu’organisme modèle. Et bien que les lémuriens ne remplaceront probablement jamais des modèles de primates plus établis tels que le macaque, Buffenstein est tout à fait pour élargir le répertoire. "Plus il y a de modèles, mieux c'est."
Un acte de foi
Le projet sur les lémuriens de souris a vu le jour au cours de l’été 2009 chaud et sec, lorsque la fille adolescente de Krasnow, Maya, et ses amis étaient sur le point de travailler dans son laboratoire à Stanford. «Nous avions demandé à Mark 1 000 fois», explique Camille Ezran, étudiante en médecine de 24 ans à l'Université de Rochester à New York. "Enfin, il a cédé." Ezran a pensé qu'elle pourrait suivre un stagiaire postdoctoral pendant quelques mois. Le premier jour, Krasnow a accusé Ezran, Maya et leur ami Jason Willick de trouver un nouvel organisme modèle génétique plus proche de la biologie humaine que la souris (voir «Tous dans la famille»).
Les élèves ont parcouru le monde animal en compilant une feuille de calcul des caractéristiques, y compris le délai avant la maturité sexuelle, la taille de la portée et l'état de conservation, pour chaque candidat. Ils ont considéré la musaraigne nordique (Tupaia Belangeri), le ouistiti nain (Callithrix pygmaea) et d’autres primates prosimiens, y compris les bébés de la brousse (Galagoides Demidoff) et le tarsier (Tarsius Tarsier). Mais le lémurien de souris se démarquait. Il a une durée de gestation de 2 mois, atteint la maturité sexuelle en 6 à 8 mois et fait partie des primates les plus féconds, avec jusqu'à 4 progénitures par portée. Ces facteurs permettent d'étudier plusieurs générations en quelques années seulement. En revanche, le macaque largement utilisé (Macacca Mulâta) prend environ 4 ans pour arriver à maturité, est enceinte de 5,5 mois et n'a qu'un seul bébé à la fois.
Comme tous les lémuriens, les lémuriens souris ne vivent qu'à Madagascar et certaines espèces sont en danger critique d'extinction. Mais les lémuriens communs sont si abondants qu'ils peuvent être étudiés facilement à l'état sauvage, explique Ezran. Pendant des décennies, les biologistes de terrain leur ont implanté des micropuces et les ont suivies tout au long de leur vie de 5 à 10 ans pour tout étudier, de la communication vocale au comportement d'alimentation. Les grandes colonies de laboratoire montrent que les animaux peuvent bien s'adapter à la vie en captivité.
Krasnow a été vendu. Pendant les vacances scolaires, avec ses élèves, il a fait un tour de lémur, a consulté des spécialistes des primates et a visité des colonies de lémuriens de Caroline du Nord et de Paris avant de se rendre à Madagascar en 2010. «Nous sommes revenus enthousiastes. Les chercheurs nous ont accueillis dans leurs laboratoires. Beaucoup deviendraient nos collaborateurs et mentors », déclare Krasnow.
Krasnow apprit que de nombreux chercheurs ne s'étaient jamais rencontrés. Ainsi, en 2011, avec Megan Albertelli, chercheur sur les primates et vétérinaire de laboratoire à Stanford, a organisé la toute première conférence sur le lémurien de souris, qui s’est tenue sur le campus Janelia Research du Howard Hughes Medical Institute à Ashburn, en Virginie. Ils ont rassemblé une quarantaine de scientifiques, des représentants de la vingtaine de groupes du monde entier qui étudient les lémuriens, ainsi que des généticiens humains et des spécialistes des organismes modèles. Les gens étaient enthousiastes, mais il y avait un fossé.
«Nous avons immédiatement compris que les biologistes de terrain considéraient leurs sujets de recherche différemment des scientifiques de laboratoire», déclare Krasnow. Certaines des techniques puissantes utilisées par les scientifiques du laboratoire, telles que la modification génétique, étaient impensables pour les biologistes de terrain. "Ils ont une passion pour leurs sujets de lémuriens de souris, comme le font d'autres primatologues, un lien presque humain."
Une stratégie scientifique est apparue qui visait à utiliser des outils génétiques puissants de manière peu invasive. Les chercheurs travailleraient avec des animaux dans la nature, les cribler pour détecter des traits distinctifs et collecter leur ADN pour une analyse plus approfondie. Il n'y aurait pas de modification génétique ni de rapatriement d'animaux à Stanford ou dans d'autres instituts de recherche à l'étranger. En plus des captures périodiques, les animaux résideraient dans la forêt. Et l'équipe formerait des chercheurs malgaches à faire partie du projet. «Nous voulions trouver un moyen respectueux de faire de la génétique», déclare Krasnow.
Patricia Wright, primatologue de renommée lémurienne à la Stony Brook University de New York, qui a fondé et dirige la station de terrain Centre ValBio, est rapidement devenue une collaboratrice clé. À la mi-2012, Krasnow et les étudiants avaient apporté des équipements et des fournitures d'une valeur de plusieurs centaines de milliers de dollars pour équiper un laboratoire de biologie moléculaire. C'est maintenant leur base.
Attraper et relâcher
En fin d’après-midi au mois de mai, l’équipe de Krasnow se rend dans la forêt pluviale pour installer des pièges. Le pisteur expert Victor Rasendry, qui travaille avec les lémuriens du parc national de Ranomafana depuis plus de dix ans, donne des conseils pour installer les pièges; les branches sur lesquelles elles sont placées doivent être inclinées afin d’attraper un lémurien de souris. Les chercheurs ont amorcé une trentaine de pièges avec une rondelle de banane avant de partir. Vers 21 heures, ils reviennent.
Il fait très noir et les chercheurs n’ont que des lampes frontales pour percer les ténèbres. Rasendry se débrouille délicatement d'arbre en arbre, vérifiant les pièges avec l'aide de Haja Razafindrakoto et de son mari, Mahery Razafindrakoto, deux biologistes malgaches qui travaillent sur le projet presque depuis le début. L'un après l'autre, ils montent vides. Puis, près du bas de la colline, Haja appelle avec enthousiasme: «J’en ai un.» Quelques minutes plus tard, un autre. L'un d'entre eux est Onja.
L'équipe espérait avoir plus, mais le temps se refroidissait et les animaux entraient dans une période d'activité réduite appelée torpeur. L’équipe avait prévu de commencer ses travaux sur le terrain plus tôt, mais a dû retarder le voyage en raison d’un typhon et d’une flambée sans précédent de peste bubonique dans le pays.
Dans le laboratoire du Centre ValBio, Pendleton se met au travail. En plus d'Onja, ils ont capturé un jeune homme, Lahatra, dont le nom signifie quelque chose comme le destin. Le plus faible des deux, Lahatra tire un maigre 300 grammes sur le test grip-bar. Il est également beaucoup plus grincheux, tordant la tête pour mordre les gants épais de Pendleton. Il laisse ensuite échapper un faible grognement. "Il est agité et nous le fait savoir", dit Pendleton.
Les deux animaux ont déjà été capturés et possèdent des puces qui permettent aux chercheurs de les identifier immédiatement. Les visiteurs pour la première fois recevraient un examen plus approfondi, environ 70 analyses au total, au cours de leurs deux heures passées au laboratoire. Après la micropuce des animaux, l’équipe a prélevé un petit échantillon de sang dans la jambe et recueilli un poinçon d’oreille de 2 millimètres – les scientifiques cultivent des cellules de peau de lémurien de souris pour constituer une source immédiate de cellules et d’ADN. Ensuite, les animaux seraient soumis à une batterie de tests standard.
Les scientifiques vérifient l’ouïe et la vue des lémuriens. Ils mesurent la base de la queue, où la graisse est stockée, et la largeur du crâne, un bon indicateur de l'âge. Ils analysent la démarche au fur et à mesure que les animaux se frayent un chemin à travers un tube transparent appelé Promenade du Prosimien, modifié à partir d’un appareil utilisé pour mesurer les habitudes de marche des enfants. Drosophile les mouches des fruits.
Selon Krasnow, avec de telles études approfondies sur les variations naturelles, environ un animal sur cinq présente un trait intéressant ou plutôt extrême: il peut être aussi mineur que la couleur des yeux ou aussi grave que les arythmies cardiaques. Jusqu'à présent, l'équipe a identifié plus de 20 traits distinctifs. Les maladies biomédicales pertinentes comprennent les maladies oculaires évolutives, l'obésité morbide, les premiers signes de diabète et la microcéphalie, une tête de taille inférieure à la normale.
Les personnalités des lémuriens sont également très claires, ce qui se reflète souvent dans les noms que les chercheurs leur ont donnés. Beaucoup sont dociles et dociles, mais Feisty va attaquer. Murderface, un autre agressif, laisse échapper un cri strident, inhabituel. Blinky et Stoic sont juste comme ils sonnent. Pendleton aime particulièrement Alphy, un mâle qu’ils attrapent tous les ans sauf le dernier. «C’est un excellent client. Je pense qu'il aime vraiment les bananes », dit Pendleton, bien qu'il craigne de ne pas l'avoir vu autant récemment.
De retour à Stanford, les chercheurs cartographient les gènes qui sous-tendent les traits distinctifs des animaux. Jusqu'à présent, ils ont identifié la manière dont certaines fonctionnalités se regroupent au sein des familles et ils établissent des généalogies qui leur permettront de détecter des mutations responsables. Les chercheurs se concentrent tout d'abord sur un trouble du mouvement qu'ils appellent «bégaiement», dans lequel les animaux lèvent une main immédiatement après le contact avec le sol. Ils se penchent également sur une maladie parfois mortelle observée chez l’être humain, connue sous le nom de syndrome des sinus, dans laquelle le stimulateur cardiaque naturel, le nœud sinusal du cœur, bat beaucoup plus lentement ou de façon plus variable que la normale.
Hopi Hoekstra, biologiste de l'évolution à l'Université Harvard de Cambridge, dans le Massachusetts, déclare que cette idée de capitaliser sur la variation naturelle «s'est révélée incroyablement puissante». Hoekstra travaille avec des souris sauvages, ce qui, selon elle, sont d’excellents modèles de variation humaine car, tout comme les humains, elles sont génétiquement différentes. Et cette variation est soumise à la sélection naturelle dans des environnements rudes et sauvages, dit-elle.
L’équipe de Krasnow entame maintenant la deuxième phase, un criblage génomique en profondeur destiné à identifier les variants naturels rendant un gène inactif, appelée mutation par perte de fonction. Pour trouver les mutations, Krasnow et son groupe ont l'intention de séquencer les génomes de chaque animal capturé, pas seulement ceux présentant des traits distinctifs, et de les comparer au génome publié en 2017. Krasnow espère aboutir à une bibliothèque vivante d'animaux en perte mutations non fonctionnelles de presque tous les 20 000 gènes codant pour les protéines estimés de l'animal. Ce serait analogue à l'International Mouse Phenotyping Consortium, une collaboration multicentrique visant à déterminer la fonction de chaque gène dans le génome de la souris en les transformant intentionnellement – en les supprimant un à un.
"Alors que d'autres génèrent des mutations, nous les repérons", déclare Krasnow. Cette approche est non seulement plus rapide et moins chère, dit-il, mais elle évite également les problèmes techniques et éthiques du génie génétique chez les primates non humains. Les chercheurs intéressés par la fonction d’un gène spécifique pourraient rechercher la mutation dans la bibliothèque de Krasnow et déterminer s’il existe des traits physiologiques significatifs chez l’animal. Il est même possible que l’équipe de Krasnow puisse reconquérir l’animal, ou ses parents, pour une étude de suivi.
Buffenstein est tout pour. "Si Mark peut exploiter la variabilité naturelle sans faire de manipulation génétique, c'est fantastique."
Haute espoirs
Krasnow est le premier à admettre que le lémurien de la souris entrera jamais dans le panthéon des organismes modèles établis. Mais il a de grands espoirs. Il ne voit pas l'animal comme un modèle «boutique» pour étudier une question particulière, mais ce qu'il appelle un modèle «canonique» ou polyvalent, comme la souris, pour explorer de nombreux aspects de la biologie, des maladies et de l'écologie des primates. . Développer un modèle prend des années. Et bien que le travail de Krasnow soit peu invasif – juste un grain de tissu provenant d’une perforation auriculaire et d’un échantillon de sang de 200 microlitres – toute recherche sur les primates est sensible.
Il pense qu’il saura dans un an ou deux si d’autres biologistes l’accepteront. «Une fois que la communauté échange des résultats, des techniques et des réactifs, plus vous en savez sur cet animal, plus il est probable que quelqu'un d'autre veuille l'utiliser pour l'utiliser», déclare Krasnow. C'est pourquoi il est particulièrement enthousiasmé par la collaboration d'un million de dollars US entre Stanford et le Biohub Chan Zuckerberg pour la création d'un atlas monocellulaire.
L'atlas est né de la malheureuse disparition de Stumpy, l'un des quelques vieux lémuriens souris ayant pris sa retraite d'une étude menée ailleurs. Stumpy avait environ 10 ans, l'équivalent humain d'environ 100 ans, quand il a contracté une pneumonie. Conscients de la santé défaillante de Stumpy, Steve Quake, bioingénieur de Stanford et Stanford, co-président du Biohub, a organisé une équipe de 52 experts pour se mobiliser à la mort de l’animal. Ils ont rapidement travaillé pour séparer les cellules de chaque organe et effectuer le séquençage d'ARN unicellulaire. L'atlas obtenu montre l'ensemble des gènes exprimés dans 250 000 cellules provenant de 30 organes principaux. Quake dit que les chercheurs rendront les données disponibles cette année avant de publier un article sur le projet.
L'atlas "va vraiment turbocharger l'effort des lémuriens de souris", dit-il. À en juger par l'atlas des cellules de souris publié l'année dernière, Quake prédit que les chercheurs l'utiliseront «pour toutes sortes de choses»; par exemple, examiner les relations entre les tissus, explorer les différences entre les hommes et les femmes ou trouver de nouvelles cibles médicamenteuses.
«Ce serait une ressource incroyable», déclare Anne Yoder, biologiste de l'évolution spécialisée dans les lémuriens souris à l'Université Duke à Durham, en Caroline du Nord. Etant donné que de nombreuses maladies sont spécifiques à un tissu, un atlas peut fournir des informations sur la génétique du risque de maladie et sur d'autres aspects de la santé et de la fonction biologique, a-t-elle déclaré. Et lorsque l’atlas des cellules humaines sera terminé, les chercheurs seront en mesure de sonder les racines évolutives des maladies.
Krasnow indique que le succès ultime consistera à déterminer si le modèle peut répondre à des questions importantes que les scientifiques n’avaient pas pensé à approfondir au début du projet, telles que l’identification de gènes influant sur la capacité de survie à la déforestation ou au changement climatique.
Cependant, d’autres mettent en garde que la quête de Krasnow pourrait bien ne pas correspondre à sa vision audacieuse. Jeffrey Rogers du Baylor College of Medicine de Houston, au Texas, qui, avec ses collègues, a séquencé le génome de lémurien de souris, qualifie le plan de «génial». Mais il ne voit pas les chercheurs se détourner des macaques ou des babouins, modèles de primates les plus utilisés, ni des ouistitis, qui progressent rapidement, car on en sait déjà beaucoup sur eux. «Parfois, je pense que Mark est un peu trop dédaigneux vis-à-vis des autres modèles de primates», déclare Rogers. «L'idée que tout modèle peut être le modèle passe à côté de l'essentiel», dit-il.
Et Daniel MacArthur du Broad Institute of MIT et de Harvard à Cambridge dans le Massachusetts sont sceptiques quant à certaines des ambitions de Krasnow. MacArthur, qui étudie les mutations de perte de fonction naturelles chez l’être humain, «est très douteux que l’étude des knockouts de lémuriens de souris nous donne un aperçu transformateur de la biologie humaine». C’est parce que d’importantes mutations entraînant une perte de fonction causant une maladie ont tendance à être très rares, dit-il. «Si vous souhaitez étudier les knockouts naturels, le meilleur modèle est l'homme», ajoute-t-il, car les données de séquence disponibles pour plus de 2 millions de personnes sont déjà disponibles. MacArthur dit que, bien qu’il soit optimiste quant à la possibilité d’ajouter un nouveau modèle de primate aux trousses à outils des chercheurs, il craint que, même avec une approche très prudente, l’étude des lémuriens sauvages puisse perturber ces populations.
Et Krasnow est lié à la résistance de ses pairs. Buffenstein a travaillé sans relâche pour développer le rat-taupe nu, un rongeur à la vie longue qui habite dans des colonies souterraines, comme modèle pour la recherche sur le vieillissement et la douleur. Elle prédit que «Mark aura tous les obstacles lancés sur lui. Les sections de l’étude diront: «Vous n’avez pas les outils les plus modernes pour le type de recherche que vous faites. Pourquoi ne pas travailler avec des souris?
Mais Krasnow cherche déjà des moyens d'étendre ses efforts à Madagascar. Son objectif est de «contribuer à transformer» l'enseignement de la biologie dans le pays en amenant les étudiants à explorer ce qu'il appelle le «laboratoire vivant» juste à l'extérieur. Krasnow envisage un projet citoyen-science dans lequel des lycéens malgaches sélectionneront des milliers, voire des centaines de milliers de lémurs souris dans leur propre cour arrière, puis séquenceront leur génome, élargissant considérablement les bases de données. Dans un premier temps, il enseigne la génétique du lémurien de souris à des étudiants de troisième cycle en biologie de l’Université d’Antananarivo à Madagascar.
L’équipe prend également contact avec des groupes de conservation pour expliquer son projet et souligner l’importance de maintenir l’habitat du lémurien souris face à la destruction incessante de l’environnement de Madagascar. «Toute personne travaillant avec des lémuriens est un défenseur de l'environnement», déclare Yoder.
Pour le moment, les lémuriens sont en plein essor dans le parc national de Ranomafana. À la fin du mois de mai, à minuit, la forêt tropicale est recouverte de brouillard lorsque l’équipe sort du laboratoire et remonte la colline glissante pour libérer Onja et Lahatra. Les chercheurs se font un devoir de les placer sur les mêmes branches où ils ont été attrapés. Les animaux hésitent avant de quitter leurs cages, comme pour se repérer, puis grimpent dans les arbres. Pendant un moment, les scientifiques peuvent suivre les grands yeux brillants de ces créatures avant que les lémuriens ne disparaissent enfin dans la forêt tropicale.
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