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Mis à part une exposition de 20 secondes au monde extérieur à la naissance, David Vetter a passé toute sa vie dans du plastique. Affecté par une immunodéficience combinée grave ou SCID, une maladie héréditaire qui compromet ou détruit gravement le système immunitaire, le «garçon dans la bulle» était extrêmement vulnérable à l’infection. Finalement, un virus latent caché dans une greffe de moelle osseuse l'a tué en 1984 à l'âge de 12 ans.
Jusqu'à il y a quelques années, une greffe de moelle osseuse d'un donneur compatible était le seul espoir d'un enfant comme David d'avoir une vie normale. Aujourd'hui, deux domaines de la médecine en évolution rapide – les thérapies par cellules souches et géniques – se combinent pour offrir ce qui constitue un traitement curatif: un redémarrage complet du système immunitaire, exempt des mutations génétiques responsables de maladies telles que le DICS.
Et ce ne sont pas seulement les désordres d’immunodéficience, voire les désordres génétiques, qui pourraient bénéficier de la combinaison des thérapies géniques et à base de cellules souches. Ce partenariat scientifique pourrait tout lutter, des maladies du sang au VIH.
De la source
Les cellules souches sont la source de tous les types de cellules. Au cours de la dernière décennie, des scientifiques ont découvert comment contrôler ce processus de différenciation afin de permettre la conversion d'une cellule souche – qu'elle soit d'un embryon (cellules souches embryonnaires) ou d'une cellule adulte (cellules souches pluripotentes induites) – en cellules spécialisées telles que les cellules nerveuses. , cellules de vaisseaux sanguins et muscle cardiaque.
Les cellules souches pourraient théoriquement être utilisées pour remplacer les cellules perdues ou endommagées dans le cerveau, ce qui pourrait traiter les patients atteints de la maladie de Parkinson, qui présentent une dégénérescence des cellules nerveuses dans les zones du cerveau associées au contrôle des mouvements. Les cellules souches pourraient également être utilisées dans le pancréas pour traiter les personnes atteintes de diabète de type 1 ou pour réparer le muscle cardiaque après une crise cardiaque.
En même temps que les chercheurs améliorent l'efficacité de la thérapie par cellules souches, la thérapie génique offre la possibilité de remplacer les gènes mutés par des copies saines ou d'insérer des gènes conçus pour stimuler la production de protéines vitales. Réunies, ces deux technologies ont un potentiel énorme pour corriger les mutations génétiques pathologiques et incorporer ces corrections dans de nouvelles populations de cellules dans le corps.
«Ce que nous avons ici sont deux composants de base de la biologie: l’un est le code génétique et l’autre les cellules en tant qu’unités de la vie», explique Doug Melton, co-directeur de. "Si vous épousez les deux, cela donne un pouvoir de manipulation et de contrôle sans précédent."
Corriger le génome
Le mariage de cellules souches et de thérapie génique a déjà produit sa première progéniture commerciale. En 2016, un médicament appelé Strimvelis a été approuvé en Europe pour le traitement d'une affection appelée déficit immunitaire combiné sévère à l'adénosine désaminase, ou ADA-SCID, une forme de la maladie dont souffrait David Vetter.
Chez les patients atteints d'ADA-SCID, une mutation héritée du gène ADA affecte la production de l'enzyme adénosine désaminase, essentielle au fonctionnement du système immunitaire. Strimvelis est une forme de thérapie génique qui utilise les cellules souches hématopoïétiques du patient, cellules précurseurs du sang et des cellules immunitaires, pour corriger cette mutation.
De la même manière que les virus se répliquent en injectant leur matériel génétique dans des cellules vivantes, la thérapie génique utilise des virus pour insérer des gènes thérapeutiques dans des cellules souches. Pour le traitement de l'ADA-SCID, les cellules souches sont prélevées sur le patient et un virus est utilisé pour insérer une version saine du gène de l'ADA. Les cellules souches éditées sont ensuite réimplantées chez le patient.
Alessandro Aiuti de in rappelle les premiers patients traités par Strimvelis au début des années 2000, et l'attente anxieuse qui a suivi la greffe attend de voir si les cellules souches modifiées généreraient des cellules immunitaires fonctionnelles produisant des enzymes.
«Je me souviens de la première numération sanguine; Nous avons été enthousiasmés par le fait que nous avons commencé à voir apparaître les nouveaux lymphocytes, ou globules blancs, a déclaré Aiuti. «Nous avons ensuite commencé à les vacciner avec le vaccin contre la rougeole, le vaccin contre la varicelle, et ils ont réagi en produisant des anticorps. . C'était une preuve réelle qu'ils pouvaient vaincre l'infection. "
Les 18 enfants atteints d'ADA-SCID traités avec Strimvelis entre 2000 et 2011 ont survécu; en revanche, les bébés non traités atteints de la maladie meurent généralement avant l'âge de deux ans.
Les leucodystrophies sont une autre classe de troubles génétiques de l'enfance traités avec une combinaison de thérapies géniques à base de cellules souches et de thérapies géniques: maladies rares et dégénératives du système nerveux. Dans la leucodystrophie métachromatique, une mutation génétique entraîne un déficit en enzyme arylsulfhatase A, ce qui entraîne une perte de myéline, une couche isolante qui se forme autour des cellules nerveuses. Les enfants qui développent la maladie en bas âge survivent rarement au-delà de l'enfance.
Quand Alessandra Biffi de l’intérieur s’est intéressée à cette maladie, on espérait que les greffes de cellules souches de donneurs pourraient repeupler le système nerveux avec des cellules cérébrales en bonne santé, appelées microglies, qui produiraient l’enzyme manquante de l’arylsulphatase A.
Mais les premiers résultats de ces greffes de donneurs n’étaient pas aussi prometteurs que les chercheurs l’espéraient; Le simple remplacement des cellules microgliales déficientes n’a pas suffi à rétablir les niveaux d’enzyme fonctionnelle.
«Nous avons essayé de trouver un moyen d'accroître l'efficacité de cette procédure et nous avons commencé à utiliser une famille de virus appelés vecteurs lentiviraux pour générer des cellules souches hématopoïétiques dérivées du patient, capables de produire des quantités plus importantes de l'enzyme lysosomale», explique Biffi.
Les cellules souches hématopoïétiques sont prélevées sur un patient atteint et un virus est utilisé pour insérer le gène de l'enzyme arylsulfhatase A, ainsi qu'un autre gène qui stimule de manière significative son expression. Les cellules résultantes produisent des quantités beaucoup plus grandes de l'enzyme manquante lorsqu'elles sont transplantées chez le patient. Le traitement a jusqu'à présent été testé chez neuf enfants atteints de leucodystrophie métachromatique précoce.
«Les résultats ont été très positifs, en ce sens que les enfants qui ont été traités avant l'apparition des symptômes ont manifesté une maladie très légère, voire nulle, lors du traitement», déclare Biffi.
Dans ces deux exemples, les cellules souches altérées ont été réimplantées chez des patients et laissées à leur tâche, à savoir ce qu'elles font de mieux, à savoir créer de nouvelles cellules.
Michele De Luca en Italie a fait un pas de plus; son équipe utilise des cellules souches de la peau dérivées de patients pour faire pousser des greffes de peau génétiquement modifiées afin de corriger la mutation responsable de l'épidermolyse bulleuse jonctionnelle de la maladie des cloques.
Dans un cas remarquable en 2017, cette approche a été utilisée pour traiter un jeune garçon dont la vie était en danger grave après avoir perdu près de 80% de sa peau à cause de la maladie. De Luca et son équipe ont prélevé des cellules souches épidermiques de l'enfant, utilisé un vecteur viral pour insérer une copie correcte du gène mutant et cultivé des greffes de peau à partir des cellules souches altérées. Une fois que cette peau de laboratoire avait été greffée sur le corps du garçon, elle se comportait comme une peau saine et ne présentait aucun signe de formation de cloques.
De Luca souligne que, contrairement aux traitements de l'ADA-SCID et de la leucodystrophie, ce n'est pas un traitement curatif de la maladie. «Nous ne prenons soin que de certains des tissus impliqués dans la maladie en effectuant une correction génétique.»
Correction d'un blip génétique
La drépanocytose est devenue une cible de choix pour la thérapie génique, car en échangeant simplement un acide aminé pour un autre dans le gène de l'hémoglobine, des millions de personnes pourraient éviter l'anémie chronique débilitante qui en résulte.
Des recherches précliniques chez la souris ont montré que la technologie d'édition de gènes CRISPR – Cas9 pouvait être utilisée pour corriger le gène de l'hémoglobine muté dans 20 à 25% des cellules souches hématopoïétiques. Mark Walters du programme de greffe de sang et de moelle osseuse de l’hôpital américain UCSF Benioff pour les enfants dit que c’est assez certainement pour avoir un bénéfice clinique positif.
La prochaine étape consiste à le tester chez l’homme. Bien que les risques et les effets secondaires soient bien connus lors de la réimplantation des cellules d’un patient dans son corps, on en sait moins sur les effets «hors cible» potentiels de l’édition génétique.
"Outre cette mutation faucille ciblée, quels autres domaines du génome humain, qui sont si énormes, pourraient être ciblés par les mêmes réactifs?", Demande Walters.
Étant donné que la modification des gènes a lieu en dehors du patient, il est possible de filtrer toutes les cellules souches aberrantes avant qu'elles ne soient transplantées dans le patient. Mais cela ne garantit pas que toutes les cellules greffées seront parfaites.
«Imaginez qu’il s’agisse d’un événement très rare et qu’il échappe au niveau de détection de la sécurité de vos tests. Il se peut qu’il ne se manifeste pas avant de nombreuses années après que vous avez réinjecté cette cellule modifiée», déclare Walters. "Cela peut prendre deux ou trois ans avant que vous ne découvriez que des patients développent une leucémie. C’est donc ce qui est vraiment difficile avec une nouvelle thérapie – c’est vraiment une expérience sur des humains."
Faire de meilleures cellules
Melton et ses collègues de l’Institut de cellules souches de Harvard explorent le potentiel de la combinaison de cellules souches et de la thérapie génique non seulement pour réparer les mutations génétiques, mais également pour produire de meilleures cellules. Ses recherches portent sur l’optimisation des cellules souches avec CRISPR – Cas9 afin de générer des cellules «îlots» pancréatiques productrices d’insuline de remplacement pour les personnes atteintes de diabète de type 1.
Ici, le défi consiste à créer le bon mélange de cellules et à les aider à éviter l’effacement par un système immunitaire aberrant qui traite toutes les cellules des îlots pancréatiques produisant de l’insuline comme un ennemi. L’une des possibilités consiste à utiliser l’édition de gènes pour éliminer les marqueurs des cellules transplantées, appelé complexe majeur d’histocompatibilité, qui les signalent au système immunitaire de l’hôte.
«Ces principaux locus d’histocompatibilité, les gènes du CMH, sont comme des panneaux d’affichage sur des cellules, qui indiquent au corps qu’ils sont votre cellule. La première chose que nous faisons est donc de supprimer ces panneaux d’affichage à l’aide de CRISPR », explique Melton. Mais un autre type de cellule immunitaire détruira toutes les cellules dépourvues de panneaux d'affichage. Le prochain défi consiste donc à déterminer comment modifier les cellules transplantées pour échapper à ce type de cellule immunitaire.
Une approche similaire pourrait être utilisée pour rendre les cellules T du système immunitaire résistantes à l’infection par le VIH. Le VIH utilise la protéine du récepteur CCR5 à la surface des cellules T pour accéder au système immunitaire et le détourner, de sorte que les individus porteurs de récepteurs CCR5 mutants sont résistants au virus.
Le soi-disant patient berlinois, un homme guéri du VIH en 2008 après avoir reçu une greffe de cellules souches pour traiter sa leucémie, a montré qu'il était possible de mettre le virus à jour en infusant une personne séropositive avec des cellules souches avait un récepteur CCR5 muté. Aux États-Unis, Igor Slukvin et ses collègues ont essayé de reproduire cet effet en utilisant CRISPR – Cas9 pour modifier les cellules souches.
«Vous pouvez éditer un gène dans ces cellules et les rendre déficientes en CCR5. Ensuite, lorsque vous fabriquez des cellules sanguines à partir de ces cellules souches pluripotentes, elles restent déficientes en CCR5, ce qui signifie qu'elles vont résister au VIH », a déclaré Slukvin.
Des essais sur l'homme sont en cours pour cette approche, mais l'étude de phase I, qui utilise une technique d'édition de gène différente pour perturber le gène du récepteur CCR5, n'a pas encore rapporté de résultat.
Selon Biffi, les cellules souches pourraient aider la thérapie génique à réaliser enfin le potentiel encore plus grand qu’il ya dix ans, alors que les attentes pour cette nouvelle technologie étaient si grandes. «Parmi les applications les plus réussies de la thérapie génique qui ont été rapportées au cours des dernières années, beaucoup, sinon la plupart, reposent sur l'utilisation de cellules souches hématopoïétiques», dit-elle. "C’est un sentiment de promesse qui est enfin tenu."
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