L’infection déclenche des symptômes similaires à ceux de la maladie de Parkinson chez les souris dépourvues de protéine PINK1

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La maladie de Parkinson est une maladie du cerveau caractérisée par des problèmes de mouvement et par une perte de cellules neuronales dans la substance noire du cerveau moyen produisant le neurotransmetteur dopamine. Ses causes ne sont pas claires, bien que certaines preuves suggèrent qu'une perturbation de la fonction immunitaire et une inflammation, éventuellement dans l'intestin, pourraient avoir un rôle à jouer. Deux protéines, PINK1 et parkin, régulent la fonction des organites génératrices d'énergie dans la cellule, appelées mitochondries.et sont dysfonctionnels dans certaines formes de la maladie de Parkinson. , Matheoud et al. montrent que, chez les souris dépourvues de PINK1, une infection intestinale peut déclencher une réponse immunitaire qui se traduit par la production de cellules immunitaires qui ciblent les molécules mitochondriales. Cette réponse entraîne également des troubles moteurs transitoires similaires à ceux de la maladie de Parkinson et une perte temporaire des sites de libération de dopamine neuronale.

Des mutations dans les gènes codant pour PINK1 et la parkine ont été associées à des membres héréditaires rares des syndromes parkinsoniens, le groupe de troubles auquel appartient la maladie de Parkinson. Cependant, ces protéines ont longtemps été considérées comme généralement non pertinentes pour environ 90% des cas de maladie de Parkinson apparaissant plus tard dans la vie (appelée maladie de Parkinson idiopathique), et qui résulteraient probablement d’interactions complexes entre les gènes et l’environnement..

PINK1 et la parkine agissent ensemble dans les cellules stressées pour protéger la fonction mitochondriale. En leur absence, les mitochondries endommagées ne subissent pas une dégradation adéquate et s'accumulent dans la cellule.. Les résultats des dernières décennies suggèrent que PINK1 et la parkine jouent également un rôle dans la fonction immunitaire, ce qui pourrait les impliquer dans le développement de la maladie de Parkinson idiopathique. Par exemple, PINK1 limite la production de molécules inflammatoires appelées cytokines.et parkin protège les souris contre la neurodégénérescence provoquée par une inflammation chronique en dehors du système nerveux.

En 2016, des chercheurs du même groupe que Matheoud et al. ont signalé que PINK1 et la parkine affectent un autre processus immunitaire, appelé présentation antigénique – dans lequel des fragments de protéines, appelés antigènes, sont affichés à la surface des cellules pour signaler au système immunitaire. Plus spécifiquement, les chercheurs ont observé que, dans des cellules en culture, les deux protéines suppriment la présentation des antigènes dérivés de mitochondries dégradées (présentation de l'antigène mitochondrial) induites par l'exposition à des molécules de lipopolysaccharide – composants des membranes cellulaires externes du gène Gram négatif. groupe de bactéries.

Matheoud et al. étendre maintenant ces résultats chez des souris dépourvues du gène codant PINK1 (Rose1-souris knock-out). Lorsqu'elles ont exposé des cellules présentant l'antigène appelées cellules dendritiques de ces souris à diverses bactéries à Gram négatif qui infectent généralement l'intestin, elles ont observé que la présentation de l'antigène mitochondrial était induite dans ces cellules (Fig. 1a).. Cependant, cela n'a pas été le cas lors d'une exposition à des bactéries à Gram positif, dépourvues de lipopolysaccharides dans leurs membranes cellulaires.

Figure 1 | Dysfonctionnement immunitaire possible chez les souris dépourvues de la protéine PINK1. Constatations de Matheoud et de ses collègues suggèrent que la protéine PINK1 pourrait protéger contre le dysfonctionnement immunitaire. une, Lorsqu'elles sont exposées à une espèce de bactérie à Gram négatif, des cellules immunitaires appelées cellules dendritiques provenant de souris dépourvues de PINK1 (Rose1souris knockout) ont présenté une présentation de l'antigène mitochondrial (mitAP): c'est-à-dire qu'ils ont présenté des fragments de protéines dégradées dérivées d'organites cellulaires producteurs d'énergie appelées mitochondries. bMatheoud et al. ont également montré que, lorsqu’ils sont exposés à un antigène mitochondrial, les lymphocytes T naïfs dans un mélange de cellules immunitaires provenant de la rate des souris infectées Rose1Des souris knock-out ont donné naissance à une population de cellules immunitaires appelées cellules T cytotoxiques, capables de reconnaître spécifiquement l’antigène mitochondrial. Les auteurs ont également constaté que, dans certaines conditions, les neurones producteurs de dopamine Rose1souris knock-out montrent la présentation de l'antigène mitochondrial. En culture, les lymphocytes T cytotoxiques spécifiques de l'antigène mitochondrial ont appauvri les neurones producteurs de dopamine dans un mélange de neurones provenant de Rose1souris knockout, éventuellement par attaque auto-immune.

Les auteurs ont constaté que Pink1-souris knock-out infectées par la bactérie Gram-négative Citrobacter rodentium ont montré une perte de sites de libération de dopamine dans le striatum du cerveau, ainsi que des déficits moteurs similaires à ceux observés dans la maladie de Parkinson (y compris une réduction des mouvements globaux et de la coordination motrice). Les déficits moteurs ont été inversés par le traitement à la l-DOPA, précurseur de la dopamine, fréquemment utilisé pour traiter les personnes atteintes de la maladie de Parkinson. Un an après l'infection, les déficits moteurs et les réductions des sites de libération de dopamine s'étaient inversés sans traitement, ce qui impliquait que ces effets étaient transitoires. Cependant, les auteurs n’ont pas analysé si les souris présentaient des symptômes non moteurs liés à la maladie de Parkinson, tels qu’une augmentation de la perméabilité de la paroi intestinale et du temps nécessaire au matériel pour traverser le système digestif. De telles analyses auraient renforcé l’étude globale.

Les cellules dendritiques présentent des antigènes destinés à entraîner d'autres cellules immunitaires, appelées cellules T cytotoxiques, à détruire des cellules situées ailleurs dans le corps qui présentent le même antigène en complexe avec une protéine appelée molécule du complexe majeur d'histocompatibilité (MHC) de classe I. Matheoud et al. ont montré que, lorsqu'elles sont cultivées avec un antigène mitochondrial, les cellules immunes de la rate des souris infectées Rose1Des souris knock-out (mais pas à partir de souris infectées exprimant PINK1) ont généré des lymphocytes T cytotoxiques spécifiques de l'antigène mitochondrial (Fig. 1b). Les neurones dopaminergiques peuvent réguler positivement l'expression en surface des molécules du CMH de classe Iet pourrait donc devenir plus vulnérable aux attaques des lymphocytes T cytotoxiques.

Bien que les auteurs n’aient pas démontré que les cellules T cytotoxiques tuaient les neurones dopaminergiques chez la souris, La présentation et l’expression de l’antigène mitochondrial et l’expression des molécules du CMH de classe I ont été induites dans les neurones lorsque celles-ci et d’autres cellules du cerveau, appelées astrocytes, proviennent de la substance noire de Rose1Des souris knock-out ont été cultivées en culture avec des cellules dendritiques des mêmes souris et stimulées avec du lipopolysaccharide. De plus, quand Rose1Les neurones knock-out et les astrocytes ont été incubés avec des cellules T cytotoxiques spécifiques de l'antigène mitochondrial. Des lymphocytes T cytotoxiques sont systématiquement identifiés dans les cerveaux post-mortem de personnes atteintes de la maladie de Parkinson idiopathique ou héréditaire. Des études complémentaires sur des souris et des humains devraient rechercher si des lymphocytes T cytotoxiques spécifiques des antigènes mitochondriaux infiltrent le cerveau et ciblent les neurones dopaminergiques de la substance noire qui expriment des molécules du CMH de classe I. Si cela se produit, quand et comment cela se produit doit être étudié.

Bien que des études précédentes aient mis en évidence les liens émergents entre bactéries intestinales, inflammation et maladies neurodégénératives, les mécanismes moléculaires à la base de cette triade complexe ne sont toujours pas bien compris. Matheoud et ses collègues ont identifié un mécanisme qui lie PINK1 à l'inflammation intestinale: en l'absence de PINK1, une infection intestinale déclenche la présentation d'antigènes mitochondriaux et une réponse auto-immune pouvant conduire à un dysfonctionnement des neurones dopaminergiques. Ces résultats concordent avec les observations selon lesquelles les déficits moteurs chez les personnes atteintes de la maladie de Parkinson s’aggravent de manière transitoire au cours d’infections périphériques (par exemple, des voies urinaires)et avec des rapports historiques de parkinsonisme transitoire chez les personnes atteintes du trouble encéphalite léthargique, qui serait lié à la pandémie de grippe de 1918. Les effets des infections périphériques doivent faire l’objet d’un examen plus approfondi afin d’établir pleinement les mécanismes sous-jacents à ces types de changement rapporté dans la fonction motrice et la cognition.

Plusieurs directions sont ouvertes pour une étude future. Que les neurones dopaminergiques dans le cerveau des personnes infectées Rose1souris knockout montrent que les molécules de classe I du CMH régulées positivement doivent être confirmées, car Matheoud et al. démontré cette expression que dans la culture. De même, la démonstration de la régulation à la hausse des molécules du CMH de classe I par les neurones dopaminergiques dans d'autres modèles murins de dégénérescence dopamine-neurone augmenterait la pertinence de leurs résultats au-delà des conditions de perte de PINK1. En effet, étant donné que la plupart des cas de maladie de Parkinson sont idiopathiques et qu’ils ne sont pas liés à la perte de PINK1, d’autres études devraient être menées pour déterminer si ce type de dysfonctionnement immunitaire se produit chez la souris normale.

L’examen des rôles liés au système immunitaire d’autres protéines dysfonctionnelles dans la maladie de Parkinson pourrait nous aider à déterminer les mécanismes moléculaires qui contribuent à la maladie. En effet, des mutations dans le gène qui code pour la protéine LRRK2 ont été impliquées dans les formes héréditaires et idiopathiques de la maladie de Parkinson et dans les maladies inflammatoires de l’intestin.. Une étude plus approfondie des rôles de LRRK2 dans l'immunité et l'homéostasie mitochondriale pourrait s'appuyer sur les travaux préparatoires de Matheoud et ses collègues.

L’étude des auteurs fournit des raisons impérieuses de réexaminer les rôles de PINK1 et de parkin au-delà des formes héréditaires de parkinsonisme. En effet, les résultats des auteurs suggèrent que les voies qui contribuent à la maladie de Parkinson héréditaire et à la maladie de Parkinson idiopathique pourraient être plus similaires qu'on ne le pensait auparavant et impliquer probablement un dysfonctionnement des branches à la fois innées et adaptatives du système immunitaire – rôles dans la maladie de Parkinson n’ont pas encore été pleinement explorées. Il reste à voir si un dysfonctionnement immunitaire similaire à celui induit dans le Rose1Les souris knock-out contribuent aux formes héréditaires ou idiopathiques de la maladie de Parkinson chez l’homme.

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