Modèles holistiques de sélectivité des réactions

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La sélectivité est un pilier de la synthèse chimique: si une réaction de synthèse n’est pas sélective, elle ne peut pas donner un bon rendement du produit souhaité et nécessitera des processus de purification fastidieux. Les chimistes cherchent donc depuis longtemps des moyens de prédire la sélectivité des réactions chimiques. Des modèles informatiques peuvent être construits, mais leur développement est laborieux et ils sont généralement spécifiques à un type de réaction particulier. , Reid et Sigman Montrez maintenant qu’un modèle de sélectivité peut être construit de manière semi-automatique et généralisé à une gamme de réactions.

La sélectivité chimique se présente sous de nombreuses formes, mais il est particulièrement difficile d’obtenir une énantiosélectivité, qui dépend d’une propriété appelée chiralité. Les molécules sont dites chirales si elles se présentent sous la forme de deux formes d'image miroir, les énantiomères, qui possèdent de nombreuses propriétés identiques, mais qui peuvent différer sous certains aspects importants. Une bonne analogie est faite avec les mains: les mains droites et gauches d’une personne ont la même longueur, couleur et même masse, mais une seule tient dans un gant pour la main droite.

De nombreuses cibles biologiques pour les produits pharmaceutiques ressemblent à des gants de droitiers à des molécules – un seul énantiomère d’une molécule s’y adaptera. Pour cette raison, les produits pharmaceutiques doivent être synthétisés sous la forme d'un seul énantiomère; l'autre forme pourrait même être toxique. Les catalyseurs asymétriques sont utilisés pour influencer les réactions chimiques de synthèse afin de ne former qu'un seul énantiomère du produit. Les catalyseurs asymétriques de Nature sont des enzymes qui produisent des énantiomères uniques de biomolécules de manière efficace et avec une sélectivité exquise. Les enzymes peuvent également être utilisées comme catalyseurs pour la chimie de synthèse, mais elles ont généralement une gamme limitée de substrats et ne peuvent produire qu'un des deux énantiomères possibles d'un produit.

Les catalyseurs synthétiques modernes remettent en question l'efficacité des enzymes et peuvent souvent être fabriqués sous la forme d'images miroirs produisant chacune un énantiomère différent d'une molécule souhaitée. Pour soutenir le développement de nouveaux catalyseurs, les chimistes utilisent des modèles pour comprendre et prévoir l’énantiosélectivité des réactions catalytiques.,. Celles-ci vont de la complexité aux modèles simples du catalyseur dessinés sur papier, sur lesquels un modèle moléculaire du substrat est superposé pour estimer le meilleur ajustement, aux calculs en mécanique quantique décrivant un chemin de réaction complet.

Un prédécesseur direct des travaux de modélisation de Reid et Sigman est une approche informatique appelée relations quantitatives structure-sélectivité (QSSR), dans laquelle une corrélation est recherchée entre les propriétés des composants de la réaction et la sélectivité observée. Les propriétés pertinentes peuvent être déterminées expérimentalement ou calculées, et peuvent inclure des éléments tels que les longueurs de liaisons moléculaires, les fréquences vibratoires et les charges atomiques. En utilisant une approche statistique semi-automatique (régression linéaire multiple), ces propriétés sont utilisées pour construire un modèle générant une valeur numérique pour chaque système de réaction étudié.. Un résultat égal à zéro signifie qu'il n'y a pas de sélectivité – les deux énantiomères sont produits en quantités égales. Une valeur élevée indique un système très sélectif et le signe de la sortie numérique (positif ou négatif) indique quel énantiomère est le plus souvent produit. Les énantiomères opposés d'un catalyseur produisent des énantiomères opposés du produit, ce qui devrait également être reflété dans les modèles QSSR de catalyseurs synthétiques; cette exigence n'est toutefois pas essentielle pour les modèles d'enzymes, car une seule forme énantiomérique d'une enzyme existe dans la nature.

Les modèles QSSR se limitent normalement à un ensemble étroit de substrats et de catalyseurs, car les hypothèses intégrées aux procédures d'apprentissage automatique sont invalidées par de grands écarts par rapport aux structures moléculaires utilisées pour former le modèle. Reid et Sigman ont relevé le défi de créer un modèle QSSR général, à partir d'un modèle antérieur décrit par Reid et ses collègues..

Inspirés par les modèles enzymatiques, Reid et Sigman ont ignoré les conventions de signes généralement appliquées dans les modèles de catalyse synthétique, c’est-à-dire qu’elles ont produit un modèle qui prédit l’ampleur de l’énantiosélectivité pour un groupe de réactions catalytiques (Fig. 1), mais seulement pour un seul. énantiomère du catalyseur. Le basculement du catalyseur sur son image miroir ne modifiera donc pas le signe de la sortie dans son modèle, et le modèle ne peut pas prédire quel énantiomère est produit en tant qu'isomère principal. Cependant, l'énantiomère majeur peut être prédit à partir des travaux précédents. Dans ce cadre, les auteurs ont démontré qu’une des composantes des réactions modélisées pouvait être modifiée à un degré sans précédent, sans affecter la grande précision des prévisions.

Figure 1 | Réactions de modèle. Reid et Sigman rapportent un modèle informatique qui prédit le résultat des réactions lorsqu'un large éventail de molécules nucléophiles réagit avec des imines en présence d'un catalyseur, en tenant compte de facteurs tels que la structure moléculaire et le solvant. Plus précisément, le modèle rapporte l'ampleur de l'énantiosélectivité des réactions – une mesure du rapport des deux isomères en miroir (énantiomères) du produit formé dans la réaction. Les sphères représentent une variété de groupes chimiques; les liens affichés en gras ou sous forme de coins solides dépassent du plan de la page; des coins cassés font saillie sous le plan de la page. Nu représente une gamme de groupes ou de structures moléculaires.

Comment un modèle peut-il atteindre un tel éventail de prévisions précises? Une partie de l’explication tient probablement au fait que toutes les réactions partagent un mécanisme similaire: un substrat plan (une molécule d’imine; Fig. 1) est «saisi» d’un côté par le catalyseur chiral., de sorte que toute réaction doit se produire de l'autre côté. Le troisième composant réactionnel (un nucléophile) peut donc être modifié de manière substantielle dans le modèle. Mais la raison principale est que les auteurs ont déployé des efforts considérables pour produire un ensemble complet de 367 réactions individuelles nécessitant chacune plusieurs calculs pour décrire toutes les composantes, y compris la variabilité de forme (les conformations) de chaque composante. Il est très encourageant de voir que des modèles de réaction holistiques peuvent être produits en utilisant un ensemble de formation aussi large.

Où ensuite? Un rêve pour les modélisateurs de la réactivité est de créer un outil ultime qui prédit avec précision les produits de toute réaction à partir des composants de la réaction, permettant ainsi un criblage informatique de nouvelles réactions. Les modélisateurs ont encore beaucoup de chemin à faire pour y parvenir, mais Reid et Sigman ont montré qu'ils pouvaient prédire avec précision les résultats pour des groupes de réactions connexes, plutôt que de devoir modéliser un type de réaction à la fois. D'autres méthodes d'apprentissage automatique sont testées sur des ensembles de données encore plus volumineux.

L'élargissement du champ des réactions démontré dans les travaux en cours encouragera la recherche de modèles plus généraux et pourrait éventuellement permettre la création de modèles prédisant les résultats de réactions très différentes de celles utilisées pour la formation. Pour l’instant, les humains ont encore à faire de telles prévisions, mais les chimistes de synthèse compteront de plus en plus sur des outils théoriques pour guider leurs travaux. Pour ma part, j'attends avec impatience un avenir dans lequel les fastidieux essais de la chimie de synthèse seront supprimés et dans lequel les chimistes pourront se lancer à la chasse en ne réalisant que des réactions réussies.

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