Puissance des fleurs alors que les cellules cancéreuses humaines rivalisent avec les cellules normales

Dans les organismes multicellulaires, les cellules communiquent généralement les unes avec les autres de manière pacifique. Mais l'harmonie est brisée si des cellules anormales apparaissent et se battent pour l'espace et la survie avec des cellules normales dans un processus appelé compétition cellulaire. Ce processus a été identifié chez la mouche des fruits Drosophile melanogaster, et il se produit également chez les mammifères. Lorsque le cancer commence à se former chez les mammifères, une compétition se produit entre les cellules normales et celles se trouvant sur le chemin de la formation de tumeurs, mais la manière dont les différences moléculaires entre ces cellules déclenchent la compétition cellulaire est mal comprise. Madan et al. Indiquez que la victoire d'une telle bataille dépend de la version d'une protéine membranaire appelée Flower qu'elles expriment.

Travaux antérieurs dans D. melanogaster a révélé que, lors de la compétition cellulaire, les cellules qui survivent (cellules gagnantes) se distinguent des cellules qui meurent (cellules perdantes) par la version de la protéine de fleur (FWE) qu'elles expriment. Différentes versions de cette protéine sont fabriquées lorsque l’ARN messager qui code FWE subit un processus appelé épissage alternatif. Les cellules perdantes expriment une version de FWE appelée FWE^Perdre et les cellules gagnantes expriment une version appelée FWE^Gagner. Lorsque les cellules perdantes entrent en contact avec les cellules gagnantes, les premières cellules meurent et les dernières se divisent pour remplir l'espace vide laissé par cette mort cellulaire.. Une rencontre entre des cellules exprimant le FWE^Perdre et ceux qui expriment FWE^Gagner est nécessaire pour que la mort cellulaire se produise car les cellules qui expriment la FWE^Perdre survivre si les cellules exprimant FWE^Gagner sont absents. Cependant, on ne savait pas si un système FWE comparable fonctionnait chez les mammifères.

Madan et ses collaborateurs signalent que l’épissage alternatif génère quatre versions de FWE humain, qu’ils appellent FWE1, FWE2, FWE3 et FWE4. Utilisation de cellules de cancer du sein humaines cultivées in vitro, les auteurs ont examiné si l’une de ces versions de FWE se comportait comme une forme gagnante ou une forme perdante de la protéine. Ils rapportent que, lorsque des cellules humaines exprimant FWE1 ou FWE3 sont cultivées avec des cellules exprimant FWE2 ou FWE4, les cellules exprimant FWE1 ou FWE3 et celles exprimant FWE2 ou FWE4 se compensent pour compenser la perte des cellules mourantes. Ainsi, dans ce système, les cellules qui expriment FWE1 et FWE3 sont des cellules perdantes et celles qui expriment FWE2 et FWE4 sont des cellules gagnantes. Les cellules perdantes subissent un type de mort cellulaire appelé apoptose, et le déclenchement de la mort cellulaire nécessite un contact direct entre les cellules gagnantes et les cellules perdantes.

Les auteurs ont examiné l'expression des versions gagnante et perdante de la FWE dans des échantillons de cancers humains. FWE^Gagner l'expression était plus élevée dans les tumeurs malignes que dans les tumeurs bénignes. Madan et ses collègues ont trouvé cette expression de FWE^Perdre est plus élevé dans les cellules normales adjacentes à la tumeur que dans les cellules normales plus éloignées. De plus, le niveau de FWE^Perdre était plus élevé dans les tissus normaux adjacents aux tumeurs malignes que dans les tissus normaux entourant une tumeur bénigne.

Lorsque les auteurs ont greffé des cellules de cancer du sein humain exprimant la FWE^Gagner souris, les cellules de souris adjacentes aux cellules tumorales transplantées ont augmenté leur expression de FWE de souris^Perdre par rapport aux taux chez les animaux n'ayant pas reçu de greffe de tumeur. Tous ces résultats suggèrent que FWE^Gagner expression dans les cellules tumorales induit FWE^Perdre expression dans les cellules normales voisines (Fig. 1). Le mécanisme responsable de cette induction est inconnu.

Les auteurs rapportent que, lorsque les cellules cancéreuses du sein humain exprimant la FWE^Gagner ont été transplantés dans la région du sein de souris conçues pour exprimer le FWE humain^Perdre, les cellules greffées ont généré des tumeurs agressives. En revanche, des tumeurs moins agressives ont été générées si FWE^Perdre-exprimant des cellules cancéreuses du sein chez l'homme ont été transplantées dans un tissu mammaire de souris exprimant la FWE humaine^Gagner. Cela indique que c’est la combinaison de la haute expression de FWE^Gagner dans les tumeurs et la haute expression de FWE^Perdre dans le tissu qui les entoure qui favorise la croissance du cancer.

Lorsque les auteurs ont conçu des cellules cancéreuses humaines pour bloquer l’expression de FWE et les ont transplantées dans des pattes de souris, les cellules cancéreuses ont présenté une croissance réduite et une capacité réduite de migration (métastases) vers un site secondaire par rapport aux greffes de cellules cancéreuses humaines dans lesquelles l’expression de FWE n'a pas été bloqué. Lorsque la chimiothérapie était également administrée, la croissance des cellules cancéreuses humaines modifiées dans les jambes de la souris était sensiblement inhibée.

Madan et ses collègues suggèrent d’investiguer la FWE en tant que cible thérapeutique potentielle dans les tumeurs humaines et dans les tissus qui les entourent. Toutefois, il convient d’examiner si des EAF humaines peuvent être ciblées de manière sélective à l’aide d’anticorps ou de composés chimiques, avant de pouvoir envisager une approche clinique.

Les auteurs ont démontré de manière convaincante qu’en plus de son rôle connu dans la D. melanogaster, FWE fonctionne également en compétition cellulaire chez les mammifères. Chez les mammifères et les mouches, l'expression de FWE^Perdre est induite dans les cellules perdantes; cellules exprimant FWE^Perdre meurent seulement s’ils rencontrent des cellules exprimant la FWE^Gagner; et ce sont les niveaux relatifs plutôt que les niveaux absolus de FWE^Perdre et FWE^Gagner cette cellule de déclenchement de la concurrence.

Plusieurs problèmes restent à résoudre. Par exemple, les protéines régulatrices qui agissent en amont ou en aval de FWE n'ont pas été identifiées. Ce qui contrôle l'épissage alternatif qui génère différentes formes de FWE est inconnu, et la compréhension de ce processus pourrait révéler d'autres cibles thérapeutiques. Précédent travail suggère que les protéines membranaires d'identité inconnue peuvent faire la distinction entre les versions gagnante et perdante de FWE exprimées sur les cellules voisines. Si de telles protéines existent, leur identification sera nécessaire pour comprendre le fonctionnement de la compétition cellulaire induite par FWE.

Une autre question clé est de savoir si les mutations favorisant le cancer déclenchent la compétition cellulaire induite par FWE chez les mammifères et, dans l'affirmative, quelles mutations sont responsables. Il a été rapporté que l’expression anormale des protéines promotrices de tumeurs Myc ou Wnt est impliquée dans la compétition cellulaire liée à FWE dans D. melanogaster^–. Les analyses de cellules tumorales de patients pourraient permettre de déterminer si cela se produit également chez l'homme.

Les travaux de Madan et de ses collègues devraient inciter les chercheurs à analyser des échantillons de tumeurs humaines afin de déterminer l’implication de FWE dans la compétition cellulaire et le développement du cancer. Si des anticorps pouvaient être développés pour reconnaître spécifiquement la FWE humaine^Perdre protéines, cela aiderait grandement de telles études. Cependant, la génération de tels anticorps n’est pas simple et les auteurs discutent des obstacles techniques qu’il faudrait surmonter.

Dans D. melanogaster, d'autres protéines en plus du FWE peuvent réguler la compétition cellulaire^,et d’autres études sur les cellules cancéreuses humaines seront nécessaires pour obtenir une image plus complète de la concurrence des cellules de mammifères. Ces travaux pourraient offrir de nouvelles perspectives pour améliorer les traitements du cancer.