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Les vaisseaux lymphatiques autour du corps drainent les excès de liquide et de protéines des tissus et servent de canal pour le trafic des cellules immunitaires. On a longtemps pensé que le système nerveux central (SNC) manquait de drainage lymphatique; On pensait plutôt que les liquides et les macromolécules étaient éliminés du SNC par d'autres voies, telles que l'absorption dans le sang ou par des canaux passant à l'extérieur des vaisseaux sanguins ou des nerfs pour atteindre le système lymphatique à l'extérieur du SNC.,. Il y a quelques années, des vaisseaux lymphatiques ont été découverts dans la dure-mère,, la plus externe des trois membranes méningées qui enveloppent le SNC. Ils fourniraient une voie pour le trafic de cellules immunitaires à partir du SNC et pour le nettoyage des déchets du SNC.,et représenter ainsi des cibles thérapeutiques potentielles pour les maladies neurologiques,. Cependant, la manière dont ils pourraient permettre le drainage du cerveau est restée incertaine, et leur rôle dans le drainage a été mis en doute.,,.
, Ahn et al. démontrent maintenant que les vaisseaux lymphatiques méningés à la base du crâne de rongeur (mLVs basaux) fournissent une voie directe pour la clairance des protéines et autres grandes molécules du système nerveux central au système lymphatique périphérique. Ils décrivent en outre les changements liés à l'âge dans ces vaisseaux qui altèrent leur fonction de drainage et pourraient contribuer aux maladies neurologiques associées au vieillissement.
Des études antérieures ont montré que, chez la souris, les mLV croissent dans le premier mois après la naissance à partir de la base du crâne le long des vaisseaux sanguins et des nerfs. dans un réseau complexe qui s'étend à la partie supérieure (dorsale) du crâne,,. Ahn et al. utilisé la microscopie à fluorescence pour caractériser la morphologie des mLV dans le crâne dorsal et basalet ainsi prolonger les études précédentes,,. Ils ont montré que, contrairement aux mLV dorsaux, les mLV basaux possèdent des caractéristiques spécialisées associées à la fois à l'absorption et au drainage de liquide (Fig. 1). Par exemple, les auteurs ont observé que les mLV basaux avaient de minuscules branches capillaires aux extrémités émoussées où les cellules endothéliales qui constituent les parois des vaisseaux sont reliées ensemble de manière lâche par des jonctions intermittentes en forme de «bouton», permettant l’absorption de fluide. Les mLV basaux, mais pas les mLV dorsaux, possèdent également des vaisseaux «pré-collecteurs» qui drainent les capillaires et comportent des vannes permettant un écoulement dans une direction.,,,. Les cellules endothéliales des vaisseaux pré-collecteurs sont reliées par des jonctions en forme de bouton et des jonctions continues en forme de «fermeture à glissière», ce qui suggère qu’elles ont une double fonction d’absorption et de transport du fluide.
Il est difficile de savoir si et comment le liquide céphalo-rachidien (LCR) – qui entoure le cerveau et la moelle épinière et remplit les cavités du cerveau appelées ventricules – peut traverser la couche arachnoïdienne (membrane méningée moyenne) pour accéder aux mLV de la dure-mère. Ahn et al. ont constaté que les mLV basales, mais non dorsales, étaient suffisamment proches de l’espace rempli de LCR entre la couche la plus interne des méninges et la couche arachnoïdienne (appelée espace sous-arachnoïdien) pour être accessibles aux entrées de liquide. Par une analyse techniquement complexe de la base du crâne autour des ouvertures où les nerfs et les vaisseaux quittent la cavité crânienne, les auteurs ont montré que les mLV basaux sont distincts des nerfs le long desquels un drainage du LCR était supposé se produire.. Au lieu de cela, les mLV basaux s’écoulent directement dans les vaisseaux lymphatiques collecteurs situés à l’extérieur du SNC, qui ont déjà démontré leur capacité à transporter des molécules du LCR aux ganglions lymphatiques du cou, appelés ganglions lymphatiques cervicaux profonds.–.
Ensuite, les auteurs ont évalué la fonction de drainage des mLV. Ils ont infusé des agents de contraste dans l'espace sous-arachnoïdien rempli de LCR et les ont suivis à l'aide d'une imagerie par résonance magnétique alors qu'ils se déplaçaient le long des vaisseaux lymphatiques sortant de la base du crâne et dans les ganglions lymphatiques cervicaux profonds. De même, les chercheurs ont utilisé des analyses de microscopie pour suivre un traceur marqué par fluorescence qui avait été perfusé dans le LCR ou dans le liquide interstitiel du tissu cérébral chez la souris. Dans les deux cas, ils ont détecté le traceur fluorescent dans les mLV basaux (aussi bien dans les capillaires que dans les vaisseaux en pré-collecte) et dans les ganglions lymphatiques cervicaux profonds du cou.
Une étude de l’année dernière a révélé que les mLV dorsaux dans quelques zones spécifiques peuvent être contaminés par le LCR.. Cependant, conformément à une autre étude précédente, Ahn et al. ont été incapables de détecter des signes d’absorption du traceur par le LCR aux mLV dorsaux. Globalement, sur la base des expériences fonctionnelles, combinées aux observations anatomiques et morphologiques, les auteurs concluent que les mLV basaux constituent la principale voie d’absorption des macromolécules et de drainage du LCR et du liquide interstitiel du cerveau directement dans le système lymphatique périphérique.
Le flux dans les vaisseaux lymphatiques qui transportaient le fluide drainé du LCR vers les ganglions lymphatiques situés à la périphérie était précédemment signalé comme étant plus lent chez les souris âgées que chez les souris plus jeunes., et une telle diminution de la fonction de drainage pourrait avoir des implications pour les maladies neurologiques liées à l'âge,,. Les auteurs ont donc comparé les mLV basaux et dorsaux chez des souris jeunes (âgées de 3 mois) avec celles de souris âgées (âgées de 24 à 27 mois). Alors que les mLV dorsaux chez les souris âgées présentaient une détérioration, les mLV basaux chez les souris âgées étaient plus gros et plus nombreux. Les mLV basales chez les souris âgées avaient également moins de valves luminales que chez les souris plus jeunes, et les jonctions entre les cellules endothéliales qui forment les parois des vaisseaux chez les souris âgées montraient des signes de désintégration. Les auteurs ont confirmé que ces modifications de la morphologie basale-mLV liées à l'âge étaient corrélées à des réductions du drainage des macromolécules du LCR chez les souris âgées.
On a suggéré que la diminution de la fonction de mLV conduirait à une accumulation de protéines dans le cerveau et contribuerait à des déficits cognitifs et à une pathologie cérébrale dans la maladie d’Alzheimer.. Un moyen de contrecarrer les réductions de la fonction de drainage en fonction de l'âge pourrait être de stimuler la croissance de mLV et d'augmenter le diamètre des mLV. Les cellules endothéliales qui composent les mLV chez les souris adultes expriment le récepteur VEGFR3, qui est activé par le facteur de croissance VEGF-C, et le traitement des souris adultes avec VEGF-C induit la croissance et l'élargissement des mLV,. Les auteurs ont utilisé une manipulation génétique pour retirer le VEGFR3 de tous les vaisseaux lymphatiques, y compris les mLV, chez la souris adulte. Cette approche a révélé que, conformément aux conclusions précédentes, lorsque la signalisation par le VEGF-C est perdue, les mLV dorsaux se détériorent plus rapidement que les mLV basaux. Cependant, il reste à déterminer si la signalisation VEGF-C – VEGFR3 est affectée par le vieillissement et si elle pourrait être ciblée pour contrecarrer les modifications observées de la fonction mLV associées au vieillissement.
En plus de l'élimination des macromolécules du SNC, les mLV drainent également les cellules immunitaires vers les ganglions lymphatiques,, où les réponses immunitaires sont initiées. En effet, les mLV dorsaux ont déjà été identifiés sur la base du fait qu’ils contenaient des cellules immunitaireset Ahn et al. également observé de telles cellules dans les mLV basaux. Une étude précédente ont montré que la perturbation des mLV dorsaux atténuait les réponses inflammatoires chez un modèle murin du trouble neurologique associé à la sclérose en plaques, indiquant que les mLV pouvaient jouer un rôle dans les maladies neuro-inflammatoires. Les expériences futures devraient déterminer si, indépendamment de leur fonction de drainage, les mLV pourraient également favoriser la tolérance immunitaire (c'est-à-dire un affaiblissement des réponses immunitaires à des substances reconnues), de même que les vaisseaux lymphatiques dans les ganglions lymphatiques..
Nous avons encore besoin de mieux comprendre les mécanismes qui permettent l'entrée de fluide dans les mLV basaux et la manière dont les mLV coopèrent avec les autres systèmes d'élimination des déchets du SNC. Néanmoins, l'identification des voies de sortie précises pour les fluides quittant le cerveau est une étape cruciale pour comprendre comment les déchets sont éliminés du SNC. Cette découverte pourrait éventuellement permettre de développer des thérapies qui favorisent le drainage du système nerveux central afin de lutter contre les processus pathologiques associés aux maladies neurologiques.
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