Un permis de tuer lors d'une inflammation

L'inflammation peut aider à éliminer l'infection, mais une inflammation excessive peut causer des dommages à l'organisme. Les protéines du capteur qui déclenchent une réponse immunitaire inflammatoire doivent donc être soigneusement régulées. Certaines protéines du capteur immunitaire intracellulaire détectent les composants d’une cellule qui deviennent anormaux ou altérés au cours d’une crise cellulaire. Des signes de crise cellulaire se produisent parfois en l'absence d'infection. Des mécanismes sont donc nécessaires pour empêcher les protéines de déclencher une réponse inflammatoire inappropriée. , Sharif et al. rapportent une étude structurelle portant sur une protéine du capteur immunitaire appelée NLRP3, révélant qu'une protéine appelée NEK7 agit comme une «licence» permettant à cette protéine de provoquer une inflammation.

Lorsqu'un capteur immunitaire reconnaît une marque d'infection dans le cytoplasme, cela peut activer la protéine et conduire à l'assemblage d'un complexe multiprotéique appelé inflammasome. L'activation des protéines qui fonctionnent en aval d'un inflammasome peut être un puissant moteur d'inflammation et de mort cellulaire. Différents types d’inflammations peuvent se former en fonction des composants du capteur impliqués. Certains inflammasomes répondent à un déclencheur très spécifique: par exemple, ceux situés dans des cellules de mammifère contenant la protéine de détection NLRC4 répondent à la présence de la protéine bactérienne flagelline.^,.

Les protéines normalement présentes dans les cellules de mammifères ne semblent pas être en mesure de déclencher la formation accidentelle d’inflammasomes contenant NLRC4, en raison de l’absence de rapports de tels événements aberrants. En revanche, les inflammations qui contiennent NLRP3 sont activées lorsque NLRP3 reconnaît, par un mécanisme encore inconnu, les signes distinctifs d’une catastrophe cellulaire, tels que des concentrations extrêmement basses de potassium dans le cytoplasme ou des signes de dysfonctionnement des organites appelées mitochondries.. De tels événements peuvent résulter de lésions tissulaires non liées à l'infection, et l'activation de NLRP3 a été impliquée dans de tels cas comme cause possible de maladies inflammatoires telles que l'athérosclérose.

Il est largement admis que la formation d'inflammasomes contenant NLRP3, étroitement réglementée, se produit en deux étapes. Dans la première étape, NLRP3 est préparé pour l'action d'autres protéines du capteur immunitaire appelées TLR, capables de détecter les composants de microorganismes. Cette étape d'amorçage se produit de deux manières: NLRP3 peut subir une modification, telle que l’addition d’un groupe phosphate ou l’élimination d’une protéine d’ubiquitine attachée. Un amorçage supplémentaire est obtenu par une augmentation de l'expression du gène qui code pour NLRP3, augmentant les chances que NLRP3 détecte des anomalies. La deuxième étape, l'activation, aboutit à la liaison des protéines NLRP3 pour former une partie d'un complexe d'inflammasome en forme de disque qui est probablement similaire à celles d'autres inflammasomes contenant des protéines de la famille NLR (comprenant NLRP3 et NLRC4).^,. Cette étape d'activation se produit lors d'une catastrophe cellulaire, mais les mécanismes biochimiques et structurels impliqués sont inconnus.

Les chercheurs ont longtemps cherché à déterminer la structure de NLRP3 lorsqu’il forme un inflammasome, dans l’espoir de mieux comprendre le fonctionnement de cette protéine. Cependant, ces efforts ont été infructueux, peut-être parce que des partenaires protéiques inconnus qui interagissent avec NLRP3 étaient absents des tentatives précédentes.

La découverte^– que l'enzyme NEK7 est essentielle pour la signalisation NLRP3 fournit une partie manquante du puzzle. NEK7 régule les processus qui se produisent pendant la division cellulaire, tels que la rupture de la structure de l'enveloppe nucléaire, il était donc surprenant de constater qu’il joue un rôle distinct dans l’inflammation. Ceci suggère que la formation d'inflammasome contenant NLRP3 ne se produit pas pendant la division cellulaire car NEK7 n'est pas disponible pour aider à l'assemblage de l'inflammasome. NEK7 régule la signalisation NLRP3 en se liant à une région de la protéine appelée domaine LRR^,. Cependant, la raison pour laquelle une telle interaction entre NEK7 et NLRP3 est essentielle à la formation d'un inflammasome est restée insaisissable.

Pour aborder cette question, Sharif et al. utilisé la microscopie cryo-électronique pour étudier la structure d’un NLRP3 humain en interaction avec NEK7. Les données structurelles des auteurs révèlent que NLRP3 et NEK7 se lient pour former un dimère dans lequel NLRP3 est dans une conformation inactive. Dans cet état, le domaine LRR de NLRP3 a une forme semi-circulaire lobée (Fig. 1) et la région carboxy-terminale de NEK7 est nichée dans la courbe interne du LRR.

NLRP3 contient également une structure appelée domaine NACHT et, dans le complexe inactif NLRP3 – NEK7, ce domaine est structurellement très similaire au domaine NACHT. de NLRC4 inactif. Il a déjà été montré^,, que le domaine NACHT de NLRC4 tourne lorsqu’il passe à une conformation active. Cette étape d'activation en rotation découvre une partie de la surface du NACHT, permettant ainsi la formation d'un inflammasome par le biais d'un processus d'assemblage de protéines appelé oligomérisation, et générant un inflammasome en forme de disque contenant NLRC4.^,. Les auteurs ont utilisé ces informations pour modéliser une conformation hypothétique pour un inflammasome contenant NLRP3.

Dans le modèle de Sharif et ses collègues, l’activation hypothétique de rotation de NLRP3 n’affecte pas la liaison de NEK7 et NEK7 s’inscrit toujours dans le domaine LRR de NLRP3 de la même manière que dans la structure inactive. En outre, les auteurs ont fait la découverte surprenante que NEK7 fournit un pont entre les protéines NLRP3 adjacentes, en formant une interface avec le LRR du NLRP3 adjacent dans l'inflammasome. La possibilité de former une telle interface suggère que NEK7 fournit une licence pour que NLRP3 fasse partie de l’inflammasome. Il semble que cet événement de licence se produise indépendamment des étapes d’amorçage et d’activation rotationnelle, car les auteurs n’ont pas inclus les molécules qui provoquent l’amorçage ni les déclencheurs d’activation rotationnelle dans leurs études structurelles. Les résultats suggèrent une vision révisée de la manière dont l'inflammasome contenant NLRP3 est régulé et avancent l'idée que l'oligomérisation de NLRP3 nécessite une licence NEK7. Pris ensemble avec des preuves d'études antérieures^–, il semble probable que cette licence soit révoquée lors de la division cellulaire.

La fonction de NEK7 dans l'inflammasome contenant NLRP3 est intéressante lorsqu'elle est considérée en relation avec la structure de l'inflammasome contenant NLRC4. Le domaine LRR de NLRC4 est plus long que celui de NLRP3 et établit un contact direct avec le LRR de la protéine NLRC4 adjacente dans l'inflammasome.^,. Dans un inflammasome contenant NLRP3, NEK7 remplit un rôle de liaison similaire en établissant un contact avec des domaines LRR adjacents. Cela explique pourquoi les inflammasomes contenant NLRP3 nécessitent une licence NEK7, alors que ceux contenant NLRC4 n'en nécessitent pas.

De nombreux mystères concernant la régulation des inflammasomes contenant NLRP3 demeurent. Peut-être que de futures études structurelles indiqueront comment la modification de NLRP3 accomplit l'étape d'amorçage.

Enfin, nous ne connaissons toujours pas la réponse à la question la plus importante peut-être: quelle interaction directe entre NLRP3 et un facteur cellulaire inconnu entraîne la formation de l’inflammasome? Peut-être la preuve que la licence NEK7 a été révoquée lors de la division cellulaire fournit un indice. Si une activation inappropriée de NLRP3 risque de se produire lors de la division cellulaire, la mise en place d'une étape d'octroi de licence NEK7 aiderait à lutter contre ce problème potentiel. Ainsi, on pourrait imaginer que le type de catastrophe cellulaire détecté par NLRP3 se produise également lors de la division cellulaire mais de manière contrôlée.