Des cellules en forme d'étoile déclenchent une hyperactivité comportementale chez la souris

Les astrocytes sont des cellules en forme d'étoile qui représentent environ 40% des cellules du cerveau des mammifères. Considérés à l’origine comme la «colle» qui unit les neurones, les astrocytes jouent en réalité un rôle crucial dans l’homéostasie du cerveau et dans la régulation de la formation, de la maturation, du fonctionnement et de l’élimination des synapses, les connexions par lesquelles les neurones communiquent entre eux.^–. Bien que de nombreux progrès aient été accomplis pour élucider le rôle des astrocytes^–, notre compréhension de la façon dont ils régulent les circuits neuronaux et affectent les comportements associés aux troubles neurologiques et psychiatriques commence tout juste à émerger^–. Écrire dans Cellule, Nagai et al. présenter des preuves chez la souris que l'activation sélective des astrocytes dans le striatum, une région du cerveau qui intègre les signaux provenant de nombreuses parties du cerveau afin de coordonner les mouvements volontaires, provoque des changements de comportement qui ressemblent aux symptômes du trouble d'hyperactivité avec déficit de l'attention (TDAH) chez l'homme par le biais d'un dialogue avec des neurones du striatum.

Le TDAH est un trouble psychiatrique et neurodéveloppemental prévalent qui affecte environ 5% des enfants dans le monde. Ses principaux symptômes incluent une activité excessive (ou agitation) et une difficulté à maintenir l'attention.. Bien que le dysfonctionnement du striatum ait été impliqué dans le TDAH, les mécanismes sous-jacents de la manière dont le striatum – et en particulier les astrocytes striataux – pourraient contribuer au désordre, restent insaisissables. Le striatum consiste en grande partie en un type spécial de neurone de taille moyenne qui est inhibiteur (c’est-à-dire qu’il supprime l’activité des neurones connectés) et qui comporte de nombreuses petites protubérances appelées épines qui reçoivent des entrées synaptiques d’autres neurones. Lorsqu'ils sont activés, ces neurones à épines moyennes (MSN) libèrent la molécule inhibitrice des neurotransmetteurs GABA (acide γ-aminobutyrique) afin de réduire l'activité des autres neurones et, conjointement, contrôlent les mouvements comportementaux.

Parce que les MSN sont mélangés avec des astrocytes et forment des contacts étroits avec eux, Nagai et al. s’efforcer d’examiner si l’activation de MSN pourrait affecter l’activité des astrocytes environnants. Les auteurs ont surveillé l'activité des astrocytes en faisant en sorte que ces cellules expriment un indicateur de calcium codé génétiquement – une protéine qui réagit par fluorescence en réponse à une augmentation de la concentration en ions calcium (impliqués dans la signalisation cellulaire). Ils ont constaté que, lorsqu'ils stimulaient les MSN en utilisant un courant électrique, la signalisation des ions calcium dans les astrocytes à proximité augmentait. Cette augmentation dépend de la libération de GABA par les MSN et de l’activation des récepteurs GABA de type B (GABA_B récepteurs), situés dans la membrane cellulaire et qui, lorsqu'ils sont liés au GABA, inhibent l’activité dans le reste de la cellule. Ces récepteurs sont des exemples d’un type de protéine membranaire appelé récepteur inhibiteur couplé à la protéine G (G_jePCR), qui supprime l’activité cellulaire en libérant une protéine G inhibitrice (G_je) à l'intérieur de la cellule.

GABA_B les récepteurs sont exprimés à la fois par les neurones et les astrocytes. Les auteurs ont entrepris de dissocier les effets du GABA astrocytaire et neuronal_B récepteurs dans le striatum, mais étaient incapables de les épuiser spécifiquement des astrocytes striataux. Au lieu de cela, ils se sont tournés vers un outil qui imite l’activation de ces récepteurs dans les astrocytes. Ils ont exprimé hM4Di, une version d'ingénierie d'un autre G_jePCR (récepteur muscarinique M4 humain), de manière sélective dans les astrocytes striataux de souris. Le récepteur hM4Di est activé sélectivement par un médicament appelé clozapine N-oxyde (CNO). Ainsi, le traitement de ces souris avec du CNO a fortement augmenté les niveaux d'ions calcium dans les astrocytes exprimant hM4Di. Les auteurs ont observé que le traitement des souris par CNO induisait également une inactivité et une hyperactivité comportementale – évaluées en mesurant les mouvements des animaux et le temps consacré à la recherche d'objets nouveaux, entre autres comportements – évoquant le TDAH humain.

Ensuite, Nagai et al. demandé comment l'activation de l'astrocyte G_jeLes PCR entraînent une hyperactivité comportementale. En examinant les schémas de déclenchement des MSN adjacents aux astrocytes exprimant hM4Di, ils ont découvert que le traitement par CNO amplifiait les impulsions électriques des MSN et augmentait les réponses des MSN aux entrées des neurones du cortex cérébral du cerveau. Pour comprendre les mécanismes moléculaires à la base de ces changements d’activité de MSN induits par les astrocytes, Nagai et al. analysé les niveaux de molécules de transcription d'ARN dans les astrocytes striataux et constaté que l'expression d'une molécule appelée thrombospondine 1 était considérablement régulée à la hausse dans les cellules G_jeAstrocytes activés par PCR.

La thrombospondine 1 favorise la formation de nouvelles synapses pendant le développement du cerveau. Nagai et al. ont découvert que, dans le striatum de souris adultes, les astrocytes peuvent détourner le même mécanisme moléculaire pour favoriser la croissance des synapses de la MSN et augmenter ainsi le déclenchement de la MSN. De manière cruciale, le blocage de la signalisation de la thrombospondine 1 – en utilisant un inhibiteur moléculaire du récepteur neuronal de la thrombospondine 1 – a empêché l'augmentation de la croissance synaptique et du déclenchement de MSN induite par CNO, ainsi que de l'hyperactivité comportementale induite par CNO. Ensemble, ces résultats suggèrent que la suractivation des astrocytes striataux chez la souris adulte peut réactiver un mécanisme de développement dans lequel la thrombospondine 1 favorise la croissance synaptique, entraînant une activité striatale anormale et une hyperactivité comportementale.

Nagai et ses collègues démontrent comment l'activation spécifique et spécifique des astrocytes dans une région cérébrale particulière peut conduire à un comportement de type TDAH. Ils éclairent une interaction bidirectionnelle entre neurones et astrocytes, par laquelle les deux types de cellules se renforcent mutuellement (Fig. 1). Le fait que cela semble être un mécanisme de type rétroaction positive pourrait expliquer pourquoi l'activation de la G astrocytaire_jeLes PCR peuvent induire des anomalies comportementales très rapidement (dans les 2 heures). Le travail s'ajoute bien au corpus croissant de recherches qui démontrent l'importance des astrocytes dans la fonction cérébrale et les troubles psychiatriques.^–.

L'étude soulève également de nombreuses questions. Par exemple, étant donné que les astrocytes sont diversifiés dans différentes régions du cerveau, est le même G_jeMécanisme d'activation induit par PCR partagé par les astrocytes dans tout le cerveau? De plus, le G_s groupe de récepteurs couplés aux protéines, qui stimulent l'activité cellulaire, augmentent également les taux de calcium dans les astrocytes striataux; Existe-t-il des différences dans la dynamique spatiale et temporelle des signaux de calcium astrocytaire activés par ces deux voies apparemment opposées?? Si tel est le cas, ces voies engagent-elles différents événements de signalisation en aval et gèrent-elles des fonctions différentes?

Le striatum contient deux sous-types de MSN – un qui exprime le récepteur de la dopamine 1 (D1 MSN) et un qui exprime le récepteur de la dopamine 2 (D2 MSN) – et ces sous-types agissent dans des voies opposées pour coordonner le mouvement volontaire.. Bien que Nagai et al. a montré que les MSN D1 et D2 transmettent un signal au GABA astrocytaire_B récepteurs, la thrombospondine 1 d'astrocytes activés agit-elle sélectivement sur l'un de ces deux sous-types de MSN pour stimuler le mouvement? Ces questions attendent une enquête future.

Avec l'avènement des outils génétiques modernes, tels que ceux qui permettent une mesure précise de l'expression des gènes dans des cellules uniques ou qui permettent une manipulation spécifique de différentes populations de cellules, de futures études continueront à découvrir des fonctions diverses et passionnantes de ces cellules en forme d'étoile. De telles fonctions pourraient constituer la base de stratégies de traitement du TDAH et d’autres troubles psychiatriques.