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Dans des boîtes de Pétri de l'Université de Californie à San Diego, de minuscules amas de cellules blanches se transforment en répliques miniatures du cerveau en développement. Ce sont des organites cérébrales – des modèles simplifiés du cerveau comprenant des centaines de milliers à plusieurs millions de cellules. Bien que minuscules comparés au cerveau fœtal, et dépourvus de vaisseaux sanguins et de certains types de cellules, les organites cérébrales créées à partir de cellules humaines se sont déjà révélées utiles. Par exemple, lors de l'épidémie de virus Zika au Brésil en 2015, des chercheurs ont utilisé des organites cérébrales pour montrer que le virus causait la microcéphalie, la taille de la tête est inférieure à la normale chez les enfants dont la mère a attrapé Zika pendant la grossesse. Mais les organites en croissance dans le laboratoire d’Alysson Muotri sont différents de ceux qui l’ont précédé. Dans sa quête pour comprendre l’évolution du cerveau, Muotri a conçu des organites cérébrales capables de véhiculer une variante d’un gène qui se trouve dans notre parent disparu le plus proche – les Néandertaliens.
Depuis la publication du projet de génome de Néandertal en 2010, des chercheurs ont su que les Néandertaliens se sont croisés avec des humains anatomiquement modernes. «Il y a dix ans, j'enseignais qu'il y avait peu ou pas de consanguinité et nous savons maintenant que c'était assez fréquent», explique Philipp Gunz, paléoanthropologue à l'Institut Max Planck pour l'anthropologie évolutive à Leipzig, en Allemagne. Les scientifiques peuvent désormais suivre les variantes du gène de Néandertal chez l'homme moderne et, en combinaison avec l'analyse des vestiges préservés, identifier les gènes et les processus de développement qui ont évolué chez l'homme depuis la divergence de ces deux espèces. L’effet de ces modifications génétiques peut être testé sur des organoïdes cérébraux tels que ceux du laboratoire de Muotri. En tant que proches parents, les Néandertaliens offrent une occasion inégalée de découvrir comment les humains modernes ont probablement évolué.
La forme des choses à venir
Les chercheurs ne peuvent pas étudier directement le cerveau des Néandertaliens – on pense que l’espèce est éteinte depuis environ 40 000 ans et les tissus mous ne se fossilisent pas bien. Mais à partir de crânes préservés, les scientifiques ont pu déduire que les Néandertaliens adultes possédaient un cerveau d'un volume similaire à celui de l'homme moderne, mais avec une forme plus allongée et moins globulaire. Savoir quand cette différence anatomique deviendra apparente au cours du développement cérébral pourrait fournir un indice sur les aspects du développement cérébral propres à l'homme. «Nous essayons de savoir ce qui a évolué en dernier», déclare Gunz. "Quelle est l'innovation la plus récente dans notre cerveau?"
Pour déterminer le stade de développement où les cerveaux des humains et des Néandertaliens modernes commencent à diverger, Gunz et son équipe utilisèrent une technique qu'il avait établie en tant qu'étudiant de troisième cycle pour analyser les moulages rendus numériquement de l'intérieur des crânes, ou des cervelles, de nouveau-nés. Neanderthals, nourrissons et adultes, ainsi que ceux des humains modernes d’ascendance européenne, créés à partir de tomodensitométries. Étant donné que la formation de neurones dans le cerveau est en grande partie achevée à la naissance, connaître l’âge à partir duquel la forme du crâne commence à différer chez les deux espèces devrait permettre de déterminer si la forme globulaire du cerveau humain moderne est principalement le résultat de la neurogenèse prénatale ou des surviennent principalement après la naissance.
L’analyse de Gunz suggère que le cas d’un nouveau néandertalien a la même forme que celui d’un nouveau-né. «Cela nous dit que la plupart des différences dans la forme du cerveau se sont développées après la naissance», dit Gunz. Son équipe et lui-même proposent que ce modèle de croissance postnatale, qu’il appelle la globularisation, soit unique au développement cérébral de l’homme moderne et qu’il s’agisse de la caractéristique la plus récente à évoluer.
Mais les analyses précédentes racontent une histoire différente. Marcia Ponce de Leόn, paléoanthropologue à l'Université de Zurich en Suisse, explique que les méthodes de reconstruction utilisées par Gunz sont biaisées, ce qui rend les structures inconnues, telles que les crânes de Neandertal nouveau-né, plus susceptibles de ressembler à celles connues, telles que les crânes humains modernes. En utilisant une méthode alternative, elle et son équipe ont découvert des différences entre le nouveau-né de Néandertal et les crânes humains modernes.et suggèrent donc que la forme globulaire du cerveau humain moderne est déjà présente à la naissance.
Ponce de Leόn suggère que les modifications postnatales décrites par Gunz comme globulisation se produisent chez tous les grands singes, à l'exception des chimpanzés. Cela soulève des questions sur la validité du cerveau du chimpanzé en tant que modèle, ainsi que sur les éléments du développement cérébral propres à l'homme moderne. «De nombreuses caractéristiques du cerveau humain et de son développement ont de profondes racines évolutives et sont partagées avec les Néandertaliens», explique Ponce de Leόn. "Les humains ne sont pas aussi exceptionnels qu'ils se perçoivent."
La croix des changements
Indépendamment du moment où les différences se développent, les casse-tête distincts de l’homme moderne adulte et des hommes de Néandertal offrent un outil permettant de découvrir les gènes impliqués dans le développement du cerveau. En combinant des données sur ces différences anatomiques avec des informations provenant de fragments génétiques néandertaliens dispersés dans le génome de personnes d'ascendance non africaine, les chercheurs peuvent trouver des gènes liés au cerveau qui ont changé après la divergence des deux espèces, et peuvent donc distinguer les humains modernes des néandertaliens. . «L'étude des effets des variantes du gène de Neandertal chez l'homme moderne est un système modèle puissant», explique Chet Sherwood, anthropologue travaillant sur les neurosciences de l'évolution à la George Washington University de Washington DC. "Notre patrimoine génétique et notre biologie globale leur ressemblent plus que d'autres modèles possibles."
L'astuce consiste à identifier des fragments de gènes de Neandertal corrélés à une différence d'anatomie, telle que la forme de la braincase. Cela révèle les gènes qui influencent le trait. Gunz a commencé par étudier les images de résonance magnétique du cerveau des Européens modernes, dont la globularité varie. «C’est un changement très subtil: vous ne remarquerez rien», dit-il. "Il n’existe aujourd’hui personne qui ait un cerveau aussi allongé que celui d’un Néandertalien." Ensuite, Gunz a créé un score pour quantifier la globularité de chaque cerveau balayé. Il a ensuite identifié des variantes de gènes différentes du score, révélant ainsi des gènes cérébraux qui auraient probablement différé entre les hommes de Néandertal et les humains modernes.
La technique a conduit Gunz et son équipe à deux gènes chez la souris, l'un affectant la neurogenèse du putamen et l'autre influant sur la myélinisation du cervelet – les deux régions du cerveau impliquées dans le mouvement. Aucun des deux gènes n'avait été lié à l'évolution du cerveau. Les différences entre les versions humaines et néandertaliennes modernes de ces gènes sont susceptibles de modifier leur expression. Bien entendu, ces gènes ne sont qu’une partie de l’image – Gunz souligne qu’ils ne jouent probablement qu’un rôle mineur dans le développement du cerveau. "Nous n'essayons pas de dire que ce sont les deux gènes qui font de vous un humain moderne", dit-il. Des chercheurs aux États-Unis utilisent également l'héritage néandertalien des Européens pour étudier le cerveau humain moderne. Ils ont testé si la quantité totale d'ADN de Neandertal qu'une personne porte est corrélée à la forme de leur crâneet a découvert non seulement qu’il en était ainsi, mais aussi qu’il était corrélé à la morphologie du cortex visuel du cerveau et du sulcus intrapariétal – une région du cerveau jouant un rôle dans l’attention visuelle et la coordination motrice.
Gunz et ses collègues s’efforcent de reproduire leurs résultats dans un ensemble de données plus vaste provenant du référentiel britannique Biobank, ce qui pourrait également leur permettre d’identifier d’autres gènes intéressants. À long terme, le défi consiste à découvrir la fonction précise de ces gènes et les effets de leurs variantes de Néandertal. «C’est le début enthousiasmant d’une nouvelle voie de recherche, ou probablement de plusieurs voies dans plusieurs directions», a déclaré Gunz.
Le fantôme dans le cerveau
Les gènes découverts par Gunz agissent trop tard dans le développement du cerveau pour être étudiés dans les organites cérébrales, qui ne récapitulent que les stades précoces. Mais, équipés de l'outil d'édition de gènes CRISPR – Cas9 et d'une copie du génome de Néandertal, les chercheurs utilisent des organoïdes cérébraux pour étudier d'autres gènes qui ont changé au cours de l'évolution de l'homme moderne. La stratégie s'apparente à la substitution intentionnelle d'un ingrédient dans une recette: le résultat de l'ajout d'une variante néandertalienne d'un gène à une recette autrement moderne que l'humain peut nous enseigner la contribution du gène original.
Muotri utilise cette approche pour étudier un gène impliqué dans l'épissage de l'ARN qui est fortement exprimé par les neurones et qui a été associé à la schizophrénie. Il veut comprendre l’évolution du «cerveau social», censé permettre aux gens de fonctionner dans les grandes sociétés. La comparaison des cerveaux humains modernes avec ceux d'une espèce ayant une vie différente pourrait fournir des indices, et «il existe de nombreuses preuves suggérant que les Néandertaliens auraient pu avoir différents styles de vie et interactions sociales», dit Muotri. En l’absence de Néandertaliens vivants, son laboratoire a utilisé l’édition du génome pour créer des «Neanderoids», des organoïdes cérébraux contenant des versions néandertaliennes de certains gènes.
Son équipe a mis au jour des différences fascinantes, bien qu’elles ne les aient jusqu’à présent présentées qu’à des conférences. Les organites cérébrales sont généralement des sphères lisses, mais les Neanderoids «ont une forme de pop-corn», explique Muotri. Les chercheurs ont également noté des changements dans la prolifération et la migration des cellules, la formation de connexions neuronales et l'expression de gènes en aval, ainsi que dans l'épissage d'ARN. Cela révèle non seulement les voies influencées par le gène modifié, mais également les différences entre les versions de Néandertal et de l'homme moderne.
Muotri insuffle à Neanderoids d'autres gènes pour approfondir les changements évolutifs qui distinguent les cerveaux modernes, humains et néandertaliens, et des travaux similaires sont en cours ailleurs, comme dans le laboratoire de Svante Pääbo de l'Institut Max Planck pour l'anthropologie évolutive. le projet de génome de Néandertal. Alex Pollen, neurobiologiste à l'Université de Californie à San Francisco, qui travaille avec les organoïdes cérébraux des chimpanzés, soutient ces efforts. «Nous pouvons maintenant commencer à poser ces questions sur les origines humaines d'un point de vue génétique et développemental», dit-il, car ces organoïdes offrent un environnement plus fidèle que celui des modèles animaux pour tester les modifications génétiques propres à l'homme moderne.
Muotri dit que ses organoïdes cérébraux et ses Neanderoïdes présentent un niveau d'activité similaire à celui observé dans le cerveau de l'homme en développement. Il pense qu'il serait peut-être possible de créer des dispositifs capables de fournir une rétroaction aux organoïdes cérébraux qui contribueront à affiner leurs réseaux neuronaux, à l'instar de ce qui se passe lors du neurodéveloppement humain. Pour tester la théorie, son équipe utilise des électrodes pour enregistrer l’activité des organoïdes cérébraux, puis envoie le signal à de petits robots via une liaison sans fil.
Déjà, les robots sont capables de marcher en réponse à la signalisation organo-cérébrale. Le prochain objectif de l’équipe est de permettre aux organoïdes cérébraux de recevoir l’apport des robots, ce qu’ils souhaitent accomplir d’ici à fin 2019. Muotri espère que les organoïdes cérébraux pourront alors apprendre et s’adapter à leur environnement, «ce qui nous permettra de tester l’impact des variantes de Néandertal sur un réseau physiologiquement pertinent ». Il pense que son approche contribuera éventuellement à révéler des étapes cruciales dans l'évolution du cerveau humain moderne, ainsi que certains des compromis nécessaires. «Cette stratégie pourrait non seulement éclairer la manière dont des altérations de l'ADN spécifiques ont conduit à un esprit social hautement sophistiqué, mais également éclairer les origines et les causes de la maladie mentale», a-t-il déclaré.
Des modèles de cerveau aux analyses génomiques à l’échelle de la population, les chercheurs tirent parti des indices fournis par les Néandertaliens et de leurs anciens croisements avec des humains anatomiquement modernes. «Pour apporter un nouvel éclairage sur les mécanismes biologiques qui sous-tendent les récents changements évolutifs intervenant dans le développement précoce du cerveau dans notre propre lignée», dit Gunz, «nous nous tournons vers nos plus proches parents disparus, les Neanderthals».
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