[ad_1]
À la fin du XXe siècle, un type de cancer appelé mésothéliome est apparu, qui est causé par l'exposition à l'amiante utilisé dans les matériaux de construction. Le mésothéliome survient souvent des dizaines d’années après l’exposition, entraînant des dizaines de milliers de décès chaque année dans le monde.. Même avec les traitements actuellement disponibles, il est inévitablement fatal. Il est donc urgent de développer des traitements plus efficaces pour ce type de cancer. , Wu et al. rapportent que les mutations dans une voie de signalisation cellulaire qui se produisent couramment dans le mésothéliome créent une vulnérabilité tumorale qui pourrait être ciblée pour traiter cette maladie.
Le mésothéliome provient le plus souvent de la muqueuse des poumons, des cellules qui forment la membrane pleurale. Les mutations fréquemment observées dans les cellules de mésothéliome inactivent souvent les protéines, appelées suppresseurs de tumeurs, qui fonctionnent dans les voies anticancéreuses. L’une des plus courantes de ces protéines inactivées est appelée merlin (codée par le NF2 gène), qui fonctionne dans la voie de signalisation de Hippo hautement conservée dans l’évolution. Cette voie a été initialement identifiée chez la mouche des fruits Drosophila melanogaster,, et il comprend une cascade de signalisation qui contrôle la prolifération cellulaire et la taille de l’organe. Si le merlin ou une autre protéine de cette voie, telle que LATS2, est inactivée, les protéines en aval appelées YAP et TAZ peuvent stimuler l'expression de gènes qui favorisent la formation de tumeurs. Certains cancers peuvent même devenir «dépendants» de la transcription médiée par YAP pour leur survie.
Cependant, si la merlin, LATS2 et une autre protéine appelée LATS1 sont fonctionnelles, les protéines YAP et TAZ subissent une phosphorylation (un groupe phosphate leur est attaché), ce qui modifie les protéines et bloque leur fonction en les empêchant de pénétrer dans le noyau pour favoriser l'expression des gènes.. Les mutations dans les gènes codant pour Merlin et LATS2 sont sélectionnées positivement au cours du développement de la tumeur, compatibles avec leurs rôles normaux en tant que protéines suppresseurs de tumeurs dans le mésothéliome.
Wu et ses collègues ont étudié les profils d'expression génétique de cellules cancéreuses humaines cultivées in vitro, et signalent que YAP et TAZ stimulent l’expression de protéines, telles que ACSL4, nécessaires à un type de mort cellulaire appelée ferroptose. Les auteurs ont également découvert un lien entre la capacité des cellules à supprimer la ferroptose et le contact cellule-cellule qui dépend de la protéine E-cadhérine. Les auteurs rapportent que la haute expression de la E-cadhérine dans les cellules de mésothéliome humain cultivées in vitro est associé à une résistance à la ferroptose. La E-cadhérine active la voie de l'hippopotame et les auteurs ont ensuite exploré la relation entre cette voie et la ferroptose.
La mort cellulaire provoquée par la ferroptose dépend de la réaction entre le fer cellulaire et le peroxyde d'hydrogène. Au cours de la ferroptose, un acide gras polyinsaturé – un type de lipide présent dans la membrane cellulaire – subit une modification appelée peroxydation, qui entraîne une augmentation du niveau de molécules appelées espèces réactives de l'oxygène. La ferroptose est souvent liée à l'épuisement de l'acide aminé cystéine, qui est importé dans les cellules par la protéine SLC7A11. La cystéine fournit un élément de base pour la production de glutathion, une molécule impliquée dans une voie pouvant lutter contre la ferroptose.
Le médicament sorafenib est approuvé pour une utilisation clinique. Il peut induire une ferroptose en inhibant SLC7A11. Les auteurs démontrent que le traitement au sorafenib de cellules de mésothéliome humain en culture qui présentent des mutations dans le gène codant pour le gène merlin provoque la ferroptose des cellules. Ils rapportent que cette sensibilité à la ferroptose dépend de l'expression génique médiée par YAP et TAZ (Fig. 1).
Deux essais cliniques indépendants, ont constaté que le sorafenib avait provoqué un rétrécissement ou une stabilisation de la tumeur chez les personnes atteintes de mésothéliome. Cependant, aucun des deux essais n’a évalué les mutations présentes dans les tumeurs des patients et il est tentant de supposer que les tumeurs des personnes ayant répondu particulièrement bien présentaient des mutations qui inhibaient la voie de signalisation Hippo et augmentaient ainsi l’expression génique médiée par YAP et TAZ.
D'autres mutations au-delà de celles de la voie de l'hippopotame pourraient-elles également réguler la ferroptose dans le mésothéliome? Le gène le plus souvent muté dans ce cancer code pour la protéine suppressive de tumeur BAP1. Cette enzyme affecte l'expression des gènes et peut entraîner une réduction de l'expression de SLC7A11, ce qui conduit à une ferroptose.. Si le gène qui code pour BAP1 est muté, la ferroptose ne se produit pas. Par conséquent, la présence de BAP1 de type sauvage pourrait contribuer à renforcer la ferroptose, ainsi que toute stimulation de la ferroptose fournie par l'utilisation d'inhibiteurs de SLC7A11. On ignore si des médicaments induisant une ferroptose, tels que le sorafenib, seraient efficaces dans les cellules dans lesquelles des mutations inactivent BAP1.
D'autres approches visant à cibler le mésothéliome dans lesquelles la voie de l'hippopotame est inactivée sont à l'étude. Par exemple, dans des études sur des animaux, la perte d'expression du merlin est associée à la vulnérabilité des cellules cancéreuses à l'inhibition d'une protéine appelée kinase d'adhésion focale.. Cependant, aucun avantage clinique n'a été trouvé avec cette approche dans un essai clinique. Le ciblage direct de l’interaction entre YAP et TEAD, une protéine à laquelle YAP se lie lorsqu’il induit l’expression génique, est une autre stratégie mise en œuvre pour bloquer l’expression génique promotrice du cancer.. Enfin, YAP et TAZ recrutent la protéine BRD4 pour conduire l'expression de gènes spécifiques, et l'utilisation d'un inhibiteur de petite molécule pour cibler BRD4 peut perturber l'expression génique médiée par YAP et TAZ.. Cette classe d'inhibiteurs de petites molécules entre dans les premiers essais cliniques. Toutes ces approches visent à bloquer l’expression génique médiée par YAP et TAZ. Cependant, si la stratégie anticancéreuse utilisée visait à déclencher la ferroptose dans les cellules de mésothéliome, l'expression des gènes à médiation par YAP et TAZ serait nécessaire.
Identifier une tumeur dont la voie de signalisation de l'hippopotame est inactivée en tant que moyen de développer une thérapie anticancéreuse personnalisée – l'objectif ultime – pose certains problèmes au mésothéliome. Se concentrer uniquement sur les tumeurs qui ont perdu la fonction de mérinos ferait probablement défaut aux mésothéliomes dans lesquels la signalisation par Hippo est inhibée par l'inactivation d'autres protéines, telles que LATS1 et LATS2. Une étude précédente de la voie Hippo dans divers cancers a révélé que 22 gènes sont couramment transcrits par YAP et TAZ, et que ce profil transcriptionnel pourrait offrir un moyen d'identifier les tumeurs sensibles à la ferroptose. En outre, parce que ce profil a été trouvé Il pourrait être intéressant d'explorer des cancers autres que le mésothéliome dans plusieurs types de tumeurs.
Le rapport de Wu et ses collègues met en évidence une stratégie qui pourrait offrir un moyen de développer une thérapie anticancéreuse personnalisée. Cependant, les traitements ciblant les mutations dans le mésothéliome sont encore à leurs balbutiements. Les essais cliniques utilisant cette approche, par exemple l’essai de thérapie stratifiée sur le mésothéliome dans lequel je participe (voir go.nature.com/2o19lah), pourraient contribuer à faire progresser ces efforts et à fournir de meilleurs traitements en période de besoins cliniques non satisfaits. .
Intérêts financiers concurrents
D.F. a reçu des honoraires de consultation d'Inventiva.
[ad_2]