Le corps humain est une mosaïque de génomes différents

Le corps humain est une mosaïque complexe constituée de grappes de cellules de génomes différents – et beaucoup de ces grappes portent des mutations qui pourraient contribuer au cancer, selon une enquête approfondie de 29 types de tissus différents.

Il s'agit de la plus grande étude de ce type à ce jour et compile les données de milliers d'échantillons recueillis auprès d'environ 500 personnes. Les résultats, publiés le 6 juin dans Science, pourrait aider les scientifiques, et comment le détecter plus tôt.

«Nous sommes maintenant conscients que nous sommes des mosaïques» et qu’un nombre important de cellules de notre corps sont déjà porteurs de mutations cancéreuses », déclare Iñigo Martincorena, généticienne au Wellcome Sanger Institute de Hinxton, au Royaume-Uni. "Ce sont les graines du cancer."

Les mosaïques tissulaires apparaissent lorsque les cellules accumulent des mutations, dues à des erreurs d’ADN se produisant pendant la division cellulaire ou à l’exposition à des facteurs environnementaux tels que les rayons ultraviolets ou la fumée de cigarette. Lorsqu'une cellule cutanée présentant une mutation donnée se divise, elle peut créer un patch de peau génétiquement différent de ses voisines.

Des études antérieures ont révélé des niveaux élevés de mosaïcisme dans la peau, oesophage et du sang. Ces résultats proviennent généralement du séquençage de gènes spécifiques dans des échantillons de tissus microscopiques.

Motifs complexes

Ces études ont attiré l'attention de Gad Getz, biologiste informaticien au Massachusetts General Hospital de Boston. Getz et son équipe ont décidé d'adopter une approche différente: au lieu de séquencer l'ADN d'échantillons minuscules, ils exploiteraient une base de données de données de séquences d'ARN issues du projet GTEx (Genotype-Tissue Expression). Étant donné que le corps utilise l'ADN comme matrice pour la fabrication de séquences d'ARN, les mutations de l'ADN sont parfois reflétées dans l'ARN.

La décision d'étudier l'ARN a permis à Getz et ses collègues d'accéder rapidement aux données de 6 700 échantillons prélevés sur 29 tissus prélevés chez environ 500 personnes. Mais leur approche a ses inconvénients. Tout l'ADN ne code pas pour l'ARN, donc toutes les mutations d'ADN ne seront pas évidentes dans les séquences d'ARN. De plus, étant donné que les échantillons utilisés pour le projet GTEx sont relativement volumineux, la signature de l'ADN de petites grappes de cellules possédant un génome unique pourrait être noyée par le nombre beaucoup plus important d'autres cellules.

Dans l’ensemble, l’étude a révélé moins d’exemples de mosaïcisme dans certains types de tissus qu’on pourrait s’en attendre sur la base de recherches antérieures. Mais la clé, selon Martincorena, est que la dernière analyse a démontré que le mosaïcisme est présent dans un large éventail de tissus.

Les tissus présentant un taux élevé de division cellulaire, tels que ceux constituant la peau et l'œsophage, avaient tendance à présenter plus de mosaïcisme que les tissus présentant un taux de division cellulaire plus faible. Le mosaïcisme a également augmenté avec l'âge et était particulièrement répandu dans les poumons et la peau – tissus exposés à des facteurs environnementaux pouvant endommager l'ADN.

Signaux subtils

Un gène appelé TP53 – connu pour être le «gardien du génome» – qui permet de réparer les dommages à l’ADN – était l’un des sites de mutation les plus courants. Certains changements dans TP53 sont associées au cancer, mais d’autres gènes pourraient devoir subir des mutations avant que les cellules ne provoquent la formation de tumeurs.

«Ce que nous constatons, ce sont quelques-uns des premiers changements précancéreux qui vont ensuite accumuler plus de mutations», a déclaré Erin Pleasance, qui étudie la génomique du cancer à la British Columbia Cancer Agency à Vancouver, Canada. "En fin de compte, une petite proportion d'entre eux pourrait devenir cancéreuse."

Les chercheurs doivent maintenant trouver des moyens de déterminer les cellules qui deviendront des tumeurs et celles qui sont «normales», explique Cristian Tomasetti, mathématicien appliqué à la Johns Hopkins Medicine de Baltimore, dans le Maryland. Cela pourrait être crucial pour améliorer les efforts de détection précoce des cancers.

Tomasetti a mis au point des méthodes de détection de l’ADN tumoral circulant dans le sang, que les chercheurs espèrent pouvoir utiliser un jour pour détecter les premiers signes d’un cancer. Mais il dit que son équipe a d'abord été surprise de constater que certaines des mutations de leurs résultats – associées au cancer et auraient donc pu indiquer la présence d'une tumeur – provenaient d'un groupe de cellules sanguines normales.

«Cette situation désordonnée est la nouvelle normalité», déclare Tomasetti. "Le défi consiste maintenant à déterminer jusqu'à quel point nous appelons quelque chose de normal."